Acción Terapéutica: Antidepresivo. Depurol ejerce sus efectos antidepresivos al inhibir potentemente la recaptación de serotonina y noradrenalina. Depurol al bloquear el transportador presináptico de noradrenalina (NET), también aumenta la dopamina específicamente en la corteza prefrontal, debido a que el NET también recaptura dopamina a ese nivel, lo que permite aumentar las habilidades cognitivas del paciente. Depurol, especialmente en dosis bajas, inhibe la recaptación de serotonina con mayor potencia que la recaptura de noradrenalina; en dosis más elevadas la inhibición de la recaptación de noradrenalina se hace más significativa. El principal metabolito activo de Depurol, la O-desmetilvenlafaxina (ODV) o desvenlafaxina, es también un inhibidor potente de la recaptación presináptica de serotonina y de noradrenalina. La ODV inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina con una potencia similar a la de la droga madre (venlafaxina). A diferencia de los ATC y de manera similar a los ISRS, Depurol y su metabolito activo ODV no tienen una afinidad significativa, "in vitro", por los receptores colinérgicos muscarínicos, histaminérgicos o alfa1-adrenérgicos, por lo tanto los efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares observados con los ATC que tienen afinidad importante por esos receptores, no se manifiestan de manera significativa. Depurol y la ODV no tienen actividad inhibitoria sobre la monoaminooxidasa (MAO).
Indicaciones: Depurol está indicado para el tratamiento de todo tipo de depresión, sea ésta sola o en comorbilidad con ansiedad. También está indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.
Propiedades:Farmacocinética: Absorción y distribución: Venlafaxina se absorbe bien y es sometido a un importante metabolismo de primer paso hepático. Alrededor del 92% de una dosis de Depurol es absorbida. Su biodisponibilidad es de cerca del 45%. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad. La administración por vía oral de venlafaxina 75 mg/12 hrs, determina una Cmax de 225 ng/ml para venlafaxina y de 290 ng/ml para ODV y un Tmax de 2 horas para venlafaxina y de 3 horas para ODV. Metabolismo y excreción: Luego de la absorción, venlafaxina sufre un extenso metabolismo presistémico o de primer paso en el hígado, primariamente a ODV, pero también a N-desmetilvenlafaxina, N,O-didesmetilvenlafaxina y otros metabolitos menores. El ODV es el principal metabolito activo y su formación es catalizada por la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Estudios clínicos en pacientes con bajos niveles de CYP2D6 (metabolizadores lentos) tienen niveles aumentados de venlafaxina y reducidos de ODV, comparado con individuos normales, sin embargo esta diferencia no es clínicamente importante debido a que la sumatoria final de venlafaxina y ODV es similar tanto en metabolizadores lentos como normales y porque la droga madre y ODV son farmacológicamente equiactivos y equipotentes. Venlafaxina no altera la actividad del citocromo P450 CYP2D6; además tiene un efecto inhibidor débil o nulo sobre las isoenzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A3/4. Por lo tanto, el riesgo de interacciones farmacológicas negativas es bajo. La vida media de eliminación de la venlafaxina es de 5 ± 2 horas y la de ODV es de 11 ± 2 horas. La venlafaxina y la ODV se ligan a las proteínas plasmáticas en un 27%; en consecuencia, son poco probables las interacciones con otras drogas relacionadas con la unión proteica. La venlafaxina y sus metabolitos se excretan fundamentalmente a través de los riñones. Cerca del 90% de la dosis de venlafaxina se recupera en la orina dentro de las 48 horas, ya sea en forma inalterada (5%), como ODV no conjugada (25-30%), ODV conjugada (25-30%), o bien reducida a otros metabolitos menores (25-30%). Entonces, la principal ruta de excreción de Depurol es la vía renal. Poblaciones especiales: Edad y género: La edad y el sexo no afectan significativamente la farmacocinética de Depurol y su metabolito activo, por lo cual generalmente no es necesario efectuar ajustes posológicos relacionados con la edad o el sexo. Enfermedad hepática: En pacientes con cirrosis hepática, la farmacocinética de la venlafaxina y de la ODV se alteran significativamente. La vida media de eliminación de la venlafaxina se prolonga cerca del 30% y el clearence disminuye cerca de un 50%. La vida media de eliminación de la ODV se prolonga cerca de un 60% y el clearence disminuye en aproximadamente un 30%. Por estas razones, es necesario realizar ajustes de dosis en estos pacientes. Enfermedad renal: En pacientes con insuficiencia renal la vida media de eliminación de la venlafaxina se prolonga cerca de un 50% y su clearence disminuye aproximadamente en un 24%, comparado con sujetos normales. En pacientes dializados, la vida media de eliminación de venlafaxina se prolonga cerca de un 180% y el clearence se reduce en aproximadamente un 57%, comparado con pacientes normales. De manera similar, para el ODV la vida media de eliminación se prolonga cerca de un 40%, aunque el clearence permanece inalterado en insuficientes renales, comparado con individuos normales. En pacientes dializados, la vida media de eliminación de la ODV se prolonga cerca del 142% y el clearence se reduce cerca del 56%, comparado con pacientes normales. Existe en estos pacientes gran variabilidad interindividual. Por estas razones, es necesario también realizar un ajuste posológico individualizado en estos pacientes. Es necesario realizar ajustes en la dosis de pacientes con enfermedad hepática y renal, debido a que su vida media de eliminación se prolonga, disminuyendo su clearence plasmático.
Posología: La dosis inicial recomendada de venlafaxina es de 75 mg diarios administrados en 2 a 3 tomas fraccionadas con los alimentos. Según la tolerancia y el efecto clínico, esta dosis puede ser incrementada a 150 mg/día, los cuales, si fuese necesario se aumentarían posteriormente hasta 225 mg/día. Cuando se incrementa la dosis, los aumentos no deberían superar los 75 mg/día y serán realizados en intervalos no menores de 4 días. En pacientes ambulatorios moderadamente deprimidos no se ha encontrado evidencia que fuera necesario administrar dosis mayores de 225 mg/día, pero los pacientes internados con depresiones más severas respondieron a una dosis media de 350 mg/día. Algunos pacientes, incluidos los más severamente deprimidos, pueden, por lo tanto, responder mejor a dosis mayores, hasta un máximo de 375 mg/día, por lo general fraccionadas en 3 tomas. Como en todo paciente sometido a tratamiento, se recomienda monitorear la presión arterial. Pacientes con deterioro hepático: Para pacientes con deterioro hepático es recomendable que la dosis se reduzca en un 50%, ya que disminuye la depuración y aumenta la vida media de eliminación, tanto de venlafaxina y de su metabolito activo. Dado que se evidenció una marcada variación individual en la depuración entre los pacientes con cirrosis, puede ser necesario reducir la dosis más allá del 50% y su individualización. Pacientes con deterioro renal: Dada la disminución en el índice de depuración plasmática y el aumento de la vida media de eliminación de venlafaxina y su metabolito activo que se observa en pacientes con deterioro renal (índice de depuración plasmática de creatinina: 10 a 70 ml/min.), es recomendable que la dosis diaria se reduzca en un 25%. En los pacientes sometidos a hemodiálisis es recomendable que la dosis diaria total se reduzca en un 50% y que no sea administrada hasta que se termine la sesión (4 horas). Pacientes de edad: En pacientes ancianos no se recomienda un ajuste de la dosificación según la edad. Dosis de mantenimiento o tratamiento prolongado: No existe evidencia disponible sobre el tiempo durante el cual un paciente debe continuar el tratamiento. Por lo general, se concuerda que los episodios agudos de depresión requieren de varios meses de tratamiento. Cuando se desea suspender venlafaxina luego de 1 semana de tratamiento, en general, se recomienda que la dosis sea escalonada, para minimizar el riesgo de síntomas por supresión. En los pacientes que han recibido venlafaxina durante 6 semanas o más, la dosis supresora debe ajustarse durante el período de 2 semanas. Venlafaxina no debe ser usada en combinación con inhibidores de la MAO o dentro de los 14 días después de haber discontinuado esa clase de droga. En menores de 18 años no ha sido establecida su eficacia y seguridad.
Efectos Colaterales: En general la venlafaxina es bien tolerada, con evidencia de dosis-dependencia para algunos de los efectos adversos más comunes, que suelen remitir a lo largo del tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes son: náuseas, anorexia, sedación, vértigo, sudoración, constipación, vómitos, somnolencia, sequedad bucal, nerviosismo, ansiedad, temblor y visión borrosa. Alteraciones gástricas: náuseas y vómitos (frecuentes). Con menor frecuencia: sequedad de boca y estreñimiento. Cardiovasculares: palpitaciones, hipertensión y aumento de la frecuencia cardíaca. Neurológicos/psicológicos: vértigos, somnolencia, fatiga y cefalea. Rara vez: astenia, ansiedad e insomnio. Excepcionalmente: convulsiones. Endocrinos/metabólicos: hipercolesterolemia y disminución de peso. Genitourinarios: ocasionalmente alteraciones de la función sexual (dificultad de erección, impotencia, dificultad eyaculatoria). Oculares: visión borrosa. Dermatológicos: sudoración, prurito.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a la venlafaxina. Administración conjunta con inhibidores de la monoamino-oxidasa. Pacientes que hagan abuso o sean dependientes de drogas. Pacientes que sufren de hipertensión arterial o enfermedades cardiovasculares. En manía, convulsiones o trastornos neurológicos. En insuficiencia hepática o renal severa.
Precauciones: Deberá realizarse un especial control clínico con alteraciones cardíacas y riesgo de hipercolesterolemia, que por sus condiciones de labilidad pueden elevar la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca; es aconsejable realizar un especial control clínico en forma periódica, evaluando el factor riesgo-beneficio. En ancianos, y en insuficiencia renal o hepática se aconseja un ajuste posológico. Cambios en el apetito y en el peso: en los estudios a corto plazo, doble ciego, controlados con placebo, se informó anorexia con mayor frecuencia en los pacientes tratados con venlafaxina. Una pérdida de peso dependiente de la dosis fue observada en los tratados con venlafaxina durante varias semanas. Una pérdida significativa de peso, especialmente en los pacientes deprimidos que se hallan por debajo de su peso teórico, puede ser un efecto indeseable del tratamiento con venlafaxina. Sin embargo, la interrupción del tratamiento por pérdida de peso asociada con venlafaxina fue infrecuente. Activación de manía/hipomanía: se presentó hipomanía o manía en el 0.5% de los pacientes tratados con venlafaxina. También se informó la reaparición de la manía/hipomanía en pequeña proporción en pacientes con trastornos afectivos mayores tratados con otros antidepresivos. Convulsiones: la venlafaxina debe ser usada con precaución en pacientes con antecedentes de convulsión y debe ser discontinuada en caso de presentarse convulsión. Suicidio: la posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la depresión y puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. Como toda prescripción a pacientes con depresión, esta debe hacerse con la menor cantidad de comprimidos posible, como una forma de evitar sobredosis de consumo que pudiera afectarlo. Embarazo: este medicamento ha sido catologado como categoría C, lo que implica que se han realizado estudios sobre animales, utilizando dosis varias veces superiores a las humanas, habiéndose registrado efectos embriotóxicos o teratógenos en alguna de las especies estudiadas. Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos en seres humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Actividades especiales: no se aconseja la conducción de vehículos, ni el manejo de maquinaria peligrosa hasta que no se conozca el efecto del medicamento sobre ese paciente en concreto. Puede haber una potenciación mutua de la toxicidad si se administra con IMAO. Se aconseja dejar un intervalo de al menos 14 días desde la retirada del IMAO. Como con todos los fármacos de actividad similar, es conveniente realizar monitorizaciones periódicas de la presión arterial y lípidos séricos.
Interacciones Medicamentosas: Muchas drogas usadas comúnmente, incluidos los antidepresivos tricíclicos, son primariamente metabolizadas por la isoenzima CYP2D6 mientras que otros, más especialmente algunos antipsicóticos e inhibidores de la recaptación de serotonina, son inhibidores potentes de esa isoenzima. Aunque la venlafaxina es metabolizada por la isoenzima CYP2D6, también inhibe a esta enzima; por lo tanto, hay un potencial clínicamente significativo de interacción entre venlafaxina y otras drogas que interactúan con la isoenzima CYP2D6. Sin embargo, venlafaxina fue un inhibidor menos potente de la isoenzima CYP2D6 que paroxetina, fluoxetina, sertralina y fluvoxamina. Este hallazgo sugiere la importancia clínica de la inhibición de la isoenzima CYP2D6 es menos probable con venlafaxina que con inhibir la recaptación de serotonina. El litio, el cual es usado en el tratamiento de manías, no fue significativamente afectado por la farmacocinética de la venlafaxina cuando fue coadministrado como una dosis simple de 600 mg en 12 voluntarios adultos. Asimismo, dosis simples de etanol o diazepam no tuvieron un efecto significativo en la farmacocinética de la venlafaxina en estudios de doble ciego realizados en 16 y 18 voluntarios adultos, respectivamente. La cimetidina inhibe el primer paso metabólico de la venlafaxina, resultando una disminución en el clearance de alrededor del 43% y un aumento en la concentración plasmática de alrededor del 60%, sin embargo, esto no parece afectar la farmacocinética de la O-desmetilvenlafaxina, la cual está presente en gran cantidad; pero toda la actividad farmacológica de la venlafaxina más la ODV es sólo ligeramente incrementada, por lo que no es necesario ajustar la dosis para la mayoría de los pacientes. Esta interacción puede presentarse más pronunciada en pacientes de edad avanzada, con hipertensión, o con daño hepático o renal. Esta precaución debe ser tomada en cuenta cuando se administra cimetidina y venlafaxina conjuntamente. El riesgo de utilizar venlafaxina en combinación con otras drogas activas sobre el sistema nervioso central (SNC) no ha sido evaluado sistemáticamente, excepto con el litio y el diazepam. Consecuentemente, se recomienda precaución en caso de ser necesaria la administración conjunta de venlafaxina y dichas drogas.
Sobredosificación: No existe un antídoto específico para venlafaxina, el tratamiento es esencialmente sintomático e incluye medidas generales al igual que con otros antidepresivos. Para disminuir la absorción por una sobredosis de venlafaxina puede usarse carbón activado, inducirse una emesis o bien hacer un lavado gástrico. Realizar una diálisis, una diuresis forzada o hemoperfusión no son medidas adecuadas para aumentar la eliminación de la droga. Se deben monitorizar la función cardíaca y los signos vitales. Los pacientes que intencionalmente tomen una sobredosis deben ser remitidos a un psiquiatra.
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