Composición: Conpremin (estrógenos conjugados) es una mezcla de estrógenos obtenidos exclusivamente de fuentes naturales. Contiene: Las Sales de Sodio de los Ésteres Hidrosolubles de Sulfatos de Estrona, Equilina, y 17 Alfa-Dihidroequilina, junto con cantidades menores de 17 Alfa-Estradiol, Equilenina y 17 Alfa-Dihidroequilenina, 17 Beta-Dihidroequilina, 17 Beta-Dihidroequilenina, 17 Beta-Estradiol: y Delta 8.9-Dehidroestrona. Excipientes: Metilcelulosa, Lactosa y Estearato de Magnesio. Recubrimiento 0.3 mg: Barniz Farmacéutico, Macrogol 20.000, Monooleato de Glicerilo, Súlfato de Cálcio Anhidro, Sacarosa, Celulosa Microcristalina, Dióxido de Titanio, Colorante Opalux Verde AS-11501(Sacarosa, Óxido de Hierro Amarillo, Colorante Azul FD&C Nº 2, Dióxido de Titanio, Polividona, Benzoato de Sodio, Metilparabeno, Propilparabeno, Agua Purificada), Cera Carnauba, Ácido Esteárico, Tinta de Impresión Opacote S-8-28905 (Dióxido de Titanio, Agua Purificada, Goma Laca, Etanol, N-butil Alcohol, Propilenglicol, Solución de Amonio, Acetato de Etilo). Recubrimiento 0.625 mg: Barniz Farmacéutico, Macrogol 20.000, Monooleato de Glicerilo, Súlfato de Cálcio Anhidro, Sacarosa, Celulosa Microcristalina, Dióxido de Titanio, Colorante Opalux Maroon AS-R-3910 (Sacarosa, Colorante FD&C Rojo Nº 3, Laca Alumínica, Colorante FD&C Azul Nº 2, Laca Alumínica y Colorante FD&C Amarillo Nº 6, Laca Alumínica, Dióxido de Titanio, Polividona, Benzoato de Sodio, Agua Purificada), Cera Carnauba, Ácido Esteárico, Tinta de impresión Opacote S-8-28905 (Dióxido de Titanio, Agua Purificada, Goma Laca, Etanol, N-butil Alcohol, Propilenglicol, Solución de Amonio, Acetato de Etilo).
Indicaciones: Síntomas vasomotores moderados a severos asociados con la deficiencia estrogénica. Prevención y manejo de la osteoporosis asociada con la deficiencia estrogénica. Cuando se prescriba exclusivamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento deberá restringirse sólo a mujeres con significativo riesgo de osteoporosis y considerarse cuidadosamente las medicaciones sin estrógenos. Vaginitis y uretritis atróficas. Hipoestrogenismo femenino. No debe iniciarse o continuarse el tratamiento de reemplazo estrogénico ni el tratamiento de reemplazo hormonal para prevenir la enfermedad cardiovascular o demencia. Los beneficios y riesgos del tratamiento de reemplazo estrogénico (TRE) deben ser siempre cuidadosamente evaluados teniendo en cuenta la aparición de riesgos con la continuación del tratamiento. Deberán considerarse otros tratamientos en el caso particular en que se considere la estrogenoterapia u hormonoterapia para mujeres sin síntomas menopáusicos o durante períodos prolongados. Los estrógenos con o sin progestágenos deben prescribirse en la dosis efectiva más baja y por la menor duración posible de acuerdo con los objetivos terapéuticos y riegos para cada paciente. En ausencia de datos comparables, se supondría que los riesgos de la hormonoterapia serán similares a todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.
Posología: La administración puede ser continua (v. gr., sin suspender el tratamiento) o cíclica (por ej., 3 semanas sí y 1 no). Debe suministrarse la dosis más baja que controle los síntomas. Deberá efectuarse una reevaluación periódica de las pacientes para determinar si sigue siendo necesario el tratamiento para los síntomas. Uso concomitante de progestágeno: La adición de un progestágeno durante la administración de estrógeno reduce el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial. Estas condiciones han sido asociadas con el uso de estrógenos no contrarrestados. Estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que 1 dosis adecuada de progestágeno, por lo menos de 10 a 14 días por ciclo, reduce significativamente cambios que se pueden constituir en hiperplasia endometrial. Ya que los progestágenos son administrados para reducir los riesgos de cambios que puedan generar hiperplasia endometrial, las pacientes histerectomizadas no requieren de un progestágeno para este propósito. Gama habitual de dosis:Síntomas vasomotores, vaginitis atrófica y uretritis atrófiada asociada con deficencia estrogénica: 0.3 - 1.25 mg diariamente. Las mujeres con deficiencia estrogénica que están siendo tratadas para estas condiciones deben ser evaluadas a intervalos regulares (cada 3-6 meses). Osteoporosis: 0.625 mg diarios. Esta dosis es requerida para preservar la masa ósea. Hipoestrogenismo: 0.3 mg -1.25 mg diariamente. Las dosis son ajustadas dependiendo de la severidad de los síntomas y la respuesta del endometrio. Las dosis de 0.15 mg han sido utilizadas en niñas y están asociadas con el comienzo del desarrollo de las características sexuales secundarias. La dosis se debe individualizar para obtener una respuesta óptima de la paciente. Recomendaciones: La siguiente declaración aparece en conjunto con las recomendaciones de dosis para síntomas vasomotores y otros post-menopáusicos: Los pacientes deberían ser reevaluados periódicamente para determinar si el tratamiento de los síntomas es todavía necesario. Si un estrógeno es prescrito para una mujer post-menopáusica con útero, la adición de un progestágeno podría ser apropiado. En algunos casos, mujeres histerectomizadas con historia de endometriosis podrían necesitar un progestágeno. Los comprimidos deberían tomase completos; sin dividir, triturar, masticar o disolver en la boca. El ajuste de dosis puede ser realizado en base a la respuesta individual del paciente. Síntomas vasomotores y/o atrofia vulvar y vaginal: Considere productos vaginales tópicos cuando se trata exclusivamente la atrofia vulvar o vaginal. Prevención de la osteoporosis post-menopáusica. La terapia debiera ser considerada en mujeres postmenopáusicas por el alto riesgo de fracturas futuras y debiera iniciarse tan pronto como sea posible después de comenzada la menopausia. Hipogonadismo femenino: Administrado cíclicamente (por ejemplo: 3 semanas si y 1 no). Castración femenina o falla ovárica primaria: Administrado cíclicamente (por ejemplo: 3 semanas si y 1 no).
Efectos Colaterales:Las reacciones adversas a continuación se clasifican según las siguientes categorías de frecuencia del Consejo para la Organización Internacional de Ciencias Médicas:Muy comunes: ≥10% Comunes: ≥ 1% y < 10%; Infrecuentes: ≥ 0.1% y < 1%. Raras: ≥0.01% y < 0.1%. Muy raras: < 0.01%. Clasificación por Órganos y Sistemas/Reacción adversa:Trastornos del sistema reproductor y mamas: Comunes: Sangrado uterino anormal, dolor de mamas, hiperestesia, aumento de tamaño y secreción en mamas, leucorrea. Infrecuentes: Alteración del flujo menstrual; cambios en la secreción y ectropión cervical. Raros: Dismenorrea / dolor pélvico; galactorrea; aumento de tamaño de leiomiomas uterinos. Muy raros: Hiperplasia endometrial. Desconocido: Ginecomastia en hombres. Trastornos gastrointestinales: Infrecuentes: Náuseas; distensión abdominal, dolor abdominal. Raros: Vómitos; pancreatitis, colitis isquémica. Trastornos del sistema nervioso: Infrecuentes: Mareos; cefalea; migraña; nerviosismo. Raros: Accidente cerebrovascular; exacerbación de la epilepsia. Muy raros: Exacerbación de la corea. Trastornos óseos, musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Comunes: Artralgias; calambres en las piernas. Trastornos psiquiátricos: Infrecuentes: Cambios en la libido; alteración del estado de ánimo; depresión; demencia. Raros: Irritabilidad. Trastornos vasculares: Infrecuentes: Trombosis venosa, embolia pulmonar. Raros: Tromboflebitis superficial. Trastornos generales y en el sitio de la administración: Infrecuentes: Edema. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Comunes: Alopecia. Infrecuentes: Cloasma/melasma; hirsutismo; prurito; erupción cutánea. Muy raros: Eritema multiforme. Trastornos hepatobiliares: Infrecuentes: Colecistopatía. Muy raros: Ictericia colestásica. Infecciones e infestaciones: Infrecuentes: Vaginitis, incluyendo candidiasis vaginal. Tumores benignos y malignos (incluso quistes y pólipos): Raros: Cáncer de mama, cáncer de ovario, alteración fibroquística de mamas, crecimiento potenciado de meningioma benigno. Muy raros: Cáncer de endometrio, aumento de tamaño de hemangiomas hepáticos. Trastornos del sistema inmunológico: Infrecuentes: Hipersensibilidad. Raros: Reacciones anafilácticas/anafilactoideas, urticaria y angioedema. Trastornos metabólicos y nutricionales: Raros: Intolerancia a la glucosa Muy raros: Exacerbación de la porfiria; hipocalcemia (en pacientes con condiciones de hipocalcemia preexistente). Trastornos de la visión: Infrecuentes: Intolerancia a las lentes de contacto. Muy raros: Trombosis vascular retiniana Trastornos cardíacos: Raros: Infarto de miocardio. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinos: Raros: Exacerbación del asma. De Investigaciones: Comunes: Cambios en el peso (aumento o disminución); elevación de los triglicéridos. Muy raras: Elevación de la presión arterial.
Contraindicaciones: Antecedentes de cáncer de mama, diagnosticado o sospechado (excepto en pacientes debidamente seleccionadas que están siendo tratadas por metástasis). Neoplasia dependiente de estrógeno, conocida o sospechada (por ej.: cáncer de endometrio, hiperplasia endometrial). Embarazo conocido o presunto. Hemorragia uterina disfuncional, no diagnosticada. Presencia o antecedentes de tromboembolia venosa confirmada (tales como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar). Antecedentes de enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente. (por ejemplo, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio) o tromboembolismo venoso (como una trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar). Disfunción o enfermedad hepática crónica o activa. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de Conpremin grageas. Desórdenes trombofílicos conocidos (por ejemplo: deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina).
Advertencias:Generales: Existe un riesgo adicional y/o incrementado cuando se combina terapia estrogénica y progestágena, comparado a cuando se usan regímenes de estrógenos solos. Estos incluyen un riesgo incrementado de infarto al miocardio, embolismo pulmonar, cáncer de mama invasivo y cáncer de ovario. Riesgo cardiovascular: El TRE ha sido asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares tales como accidente cerebrovascular, así como también trombosis venosa profunda. Deberá mantenerse bajo estrecha observación a las pacientes con factores de riesgo de trastornos trombóticos. Los pacientes con riesgo de presentar migrañas con aura pueden correr riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y deberían mantenerse en observación estricta. Accidente cerebrovascular: En el subestudio con sólo estrógenos de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women?s Health Initiative - WHI) se informó un aumento en el riesgo de accidentes cerebrovasculares en pacientes entre 50 y 79 años de edad tratadas con 1 dosis diaria de EC (0.625 mg) en comparación con las pacientes que recibían placebo (45 versus 33 cada 10000 mujeres-años). El aumento en el riesgo se demostró en el año 1 y persistió. Los análisis de subgrupo de las pacientes de 50 a 59 años de edad sugieren que no hubo un aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular en las mujeres tratadas con EC (0.625) comparadas con las que recibían placebo (18 versus 21 cada 10000 mujeres-años). En caso de producirse o sospecharse un accidente cerebrovascular, se deberá interrumpir de inmediato Conpremin. Tromboembolia venosa: En el subestudio de WHI con estrógenos solos, se reportó un riesgo incrementado de trombosis venosa profunda estadísticamente significativo (23 vs. 15 por 10.000 personas/año). Se reportó un aumento de riesgo de embolia pulmonar, pero no alcanzó una significancia estadística. El incremento en el riesgo de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) fue demostrado durante los 2 primeros años y persistió (30 vs. 22 por 10.000 personas/año). Si ocurre o se sospecha de un tromboembolismo venoso, los estrógenos debieran ser discontinuados inmediatamente. Si surgen alteraciones de la visión, interrumpir Conpremin en espera de evaluación en caso de que haya una pérdida de la visión parcial o completa, o una migraña, diplopía o exoftalmia de comienzo súbito. Si en el examen se advierte papiledema o lesiones vasculares de la retina, se debería discontinuar Conpremin. En las pacientes tratadas con estrógenos con o sin progestágeno, se informaron casos de trombosis vascular en la retina. Si fuera posible, deberá suspenderse la administración de estrógenos por lo menos 4 a 6 semanas antes de un procedimiento quirúrgico asociado con un mayor riesgo de tromboembolia o durante períodos prolongados de inmovilización. Tumores malignos: Cáncer de endometrio: La administración de estrógenos solos en mujeres con útero intacto está asociada con un mayor riesgo de carcinoma de endometrio. El riesgo de cáncer de endometrio registrado entre las pacientes que utilizan estrógenos solos es de aproximadamente 2 a 12 veces superior al de las no tratadas y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos empleada. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, que aumenta 15 a 24 veces cuando se emplean durante 5 a 10 años o más, y este riesgo ha demostrado persistir durante 8 a 15 años después de la suspensión de la estrogenoterapia. El agregado de un progestágeno a la estrogenoterapia ha demostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio. Es importante la vigilancia clínica de las pacientes que toman combinaciones de estrógenos y progestágenos. Deberán adoptarse medidas diagnósticas adecuadas, para descartar neoplasias en aquellos casos de sangrado vaginal anormal no diagnosticado persistente o recurrente. Cáncer de mama: En algunos estudios el uso prolongado de estrógenos en pacientes post-menopáusicas informaron resultados contradictorios acerca del riesgo de cáncer de mama. El estudio clínico aleatorio más importante que provee información sobre este tema es la Iniciativa para la Salud de la Mujer ("Women?s Health Initiative (WHI)"). En el subestudio de WHI con sólo estrógenos, luego de un seguimiento promedio de 7.1 años, el tratamiento con estrógenos conjugados (0.625 mg por día) no estuvo asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama. El análisis de las medidas de resultado de salud después de la intervención con EC con un seguimiento promedio de 10.7 años reveló que el riesgo de cáncer de mama masivo en las pacientes histerectomizadas asignadas al azar al EC vs. placebo era similar tanto en las fases de intervención como de postintervención. Se observó una menor incidencia acumulada y estadísticamente significativa de cáncer de mama de 0.27% (IR, 0.77; IC 95%: 0.62; 0.95) en el grupo de EC (N=151) comparado con 0.35% en el grupo de placebo (N=199). Los estudios epidemiológicos (no necesariamente con Conpremin) informaron de un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con estrógenos o con combinaciones de estrógenos y progestágenos con TRH durante varios años. Este mayor riesgo aumenta con la duración de la TRH y parece retornar al valor basal en el transcurso de alrededor de 5 años después de suspender el tratamiento. Se ha informado que el tratamiento con estrógenos más progestágenos aumenta el resultado de mamografías anormales que necesitan evaluación ulterior. Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, se asoció el empleo de productos con estrógenos con un mayor riesgo de cáncer de ovario luego de muchos años de tratamiento. Estas asociaciones no se hallaron en otros estudios epidemiológicos. Demencia: En el grupo de estrógenos solos del estudio Women?s Health Initiative memory Study - WHIMS, un estudio complementario de la WHIMS que incluyó a pacientes posmenopáusicas de entre 65 y 79 de edad, informó un riesgo relativo de demencia probable para los estrógenos conjugados solos de 1.49 (IC 95% de 0.83 - 2.66) en comparación con el placebo. Se desconoce si estos hallazgos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes. Colescistopatía: Se informó un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requirió cirugía en pacientes tratadas con TRE. Sistema Inmunitario:Angioedema: Estrógenos exógenos podrían inducir una exacerbación de los síntomas de angioedema, particularmente en mujeres con angioedema hereditario.
Precauciones: Embarazo:No debe usarse Conpremin durante el embarazo.Lactancia: La administración de estrógenos en mujeres en período de lactancia ha demostrado una disminución de la cantidad y calidad de leche materna. Cantidades detectables de estrógenos han sido identificadas en la leche de madres que están recibiendo la medicación. Se debiera tener precaución cuando se administre estrógenos a mujeres que están amamantando. Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad y la eficacia del tratamiento de reemplazo estrogénico en pacientes pediátricos. La estrogenoterapia en niñas prepuberales también induce desarrollo prematuro de las mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado vaginal. Debido a que dosis elevadas y repetidas de estrógenos durante un período prolongado han demostrado acelerar el cierre epifisario, el tratamiento hormonal no deberá comenzar antes de que se haya producido dicho cierre para no comprometer el crecimiento final. Uso geriátrico: Los estudios clínicos de Conpremin en la población geriátrica de mujeres no tuvieron un número suficiente de participantes para determinar si las pacientes de más de 65 años de edad difieren con relación a la población más joven respecto de la respuesta a Conpremin. En el subestudio de estrógeno solo (EC [0.0625] versus placebo) de la WHI hubo riesgo relativo mayor de accidente cerebrovascular en las mujeres de más de 65 años de edad. Woman?s Health Initiative Memory Study: En el estudio Woman?s Health Initiative Memory Study (WHIMS) con mujeres posmenopáusicas entre 65 y 79 años de edad, no hubo un aumento en el riesgo de desarrollar demencia probable en las mujeres tratadas con estrógeno solo en comparación con placebo. No se sabe si este hallazgo es válido para las mujeres posmenopáusicas más jóvenes. Retención hídrica: Debido a que los estrógenos pueden producir cierto grado de retención de líquidos, cuando se receten estrógenos deberán mantenerse estrecha vigilancia de las pacientes con afecciones que pudieran verse comprometidas por este factor, tales como insuficiencia cardiaca o renal. Hipertrigliceridemia: En el Estudio de Salud y Osteoporosis, Progestina y Estrógenos (HOPE), los incrementos porcentuales promedio, desde la línea base en los triglicéridos séricos, después de 1 año de tratamiento con estrógenos conjugados 0.625 mg, 0.45 mg y 0.3 mg comparado con el placebo fue de 34.3; 30.2; 25.1 y 10.8 % respectivamente. Se recomienda precaución en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente, dado que con la estrogenoterapia se han informado casos aislados de una marcada elevación de los triglicéridos en plasma y consecuente pancreatitis en esta población. Disfunción hepática y antecedentes de ictericia colestásica: Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el empleo previo de estrógenos o con el embarazo y, en caso de recurrencia de la enfermedad, suspender la medicación. En pacientes con disfunción hepática, los estrógenos pueden metabolizarse en forma deficiente. Hipertensión: Un reducido número de casos individuales atribuyó el aumento significativo de la presión arterial durante la estrogenoterapia a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un amplio estudio clínico controlado con placebo no se observó un efecto generalizado de la estrogenoterapia sobre la presión arterial. Exacerbación de otras enfermedades: El tratamiento de reemplazo estrogénico puede provocar exacerbación del asma, epilepsia, migraña con o sin aura, otosclerosis, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y en consecuencia, deberá emplearse con precaución en mujeres con dichas afecciones. La estrogenoterapia puede exacerbar la endometriosis. Deberá considerarse el agregado de un progestágeno en mujeres con histerectomías que presenten endometriosis residual, debido a que se han notificado algunos casos de transformación maligna después de la estrogenoterapia. Hipocalcemia: Los estrógenos deberán administrarse con precaución en pacientes con patologías que predisponen a la hipocalcemia grave. Hipotiroidismo: La administración de estrógeno produce un aumento en los niveles de globulina fijadora de tiroxina (GFT). Las pacientes bajo tratamiento de reemplazo hormonal tiroideo y que reciben estrógenos podrán requerir mayores dosis de hormonas tiroideas. Es necesario que estas pacientes controlen la función tiroidea para mantener los niveles de hormonas tiroideas libres dentro del límite aceptable. Controles de laboratorio: La administración de estrógenos debe estar dirigida, en general, por la respuesta clínica y no por los niveles de hormona (por ejemplo estradiol, FSH).
Interacciones Medicamentosas: Los datos de un estudio de interacción farmacológica con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona indican que la biodisponibilidad farmacocinética de ambas drogas no se ve alterada cuando se administran en forma concomitante. No se han llevado a cabo otros estudios clínicos de interacción droga-droga con estrógenos conjugados. Los estudios in vitro e in vivo demostraron que los estrógenos son parcialmente metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Por lo tanto los inductores o inhibidores del CYP3A4 pueden afectar el metabolismo de los estrógenos. Los inductores del CYP3A4 tales como preparaciones de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos, posiblemente resultando en una disminución del efecto terapéutico y/o alterar el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4 tales como cimetidina, eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y jugo de pomelo pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógenos y generar efectos adversos. Interacciones con pruebas diagnósticas y de laboratorio:Interacciones con pruebas de laboratorio: Aceleración de tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria; incremento del recuento de plaquetas; incremento de los factores II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad coagulante VIII, IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II- VII-X y beta-tromboglobulina; disminución de los niveles del antifactor Xa antitrombina III, y de la actividad de la antitrombina III; aumento de los niveles de fibrinógeno y de la actividad de fibrinógeno, así como del antígeno plasminógeno y su actividad. Los estrógenos elevan la globulina fijadora de tiroxina (GFT) aumentando la concentración total de las hormonas tiroideas circulantes, según la determinación por yodo fijado a proteínas (YFP), niveles de T4 por columna o radioinmunoensayo o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La captación de resinas por la T3 disminuye, reflejando la elevación de la GFT. La concentración de T4 libre y T3 libre se mantiene inalterada. Otras proteínas transportadoras pueden estar elevadas en suero, como por ejemplo, la transcortina (GTC), globulina fijadora de hormonas sexuales (GFHS) produciendo una elevación de los niveles circulantes de los corticosteroides y esteroides sexuales respectivamente. La concentración de las hormonas libres o biológicamente activas puede disminuir. Otras proteínas plasmáticas pueden estar elevadas (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa1-antitripsina, ceruloplasmina). Aumento de las concentraciones plasmáticas de las subfracciones del colesterol HDL y HDL2, reducción de las concentraciones de colesterol LDL e incremento de los niveles de triglicéridos. Se perjudica la tolerancia a la glucosa. La respuesta a la metirapona puede disminuir.
Sobredosificación: La sobredosificación con estrógenos en adultos y niños puede causar náuseas y vómitos, sensibilidad mamaria, mareos, dolor abdominal, somnolencia/fatiga y puede ocurrir sangrado por supresión en mujeres. No se conocen antídotos específicos para la sobredosis y el tratamiento, si fuera necesario, deberá ser sintomático.
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