Composición: Cada comprimido recubierto contiene: 10 mg de Rivaroxabán. Lista de excipientes: Núcleo del comprimido: Lactosa Monohidratada; Croscarmelosa Sódica; Lauril Sulfato de Sodio; Hipromelosa; Celulosa Microcristalina; Dióxido de Silicio Coloidal; Estearato de Magnesio. Recubrimiento de película: Macrogol; Hipromelosa; Dióxido de Titanio; Óxido de Hierro Rojo. Forma farmacéutica: Comprimido recubierto (comprimido). Comprimidos recubiertos de color rosa claro a rosado, redondos, biconvexos, de aproximadamente 6.00 mm de diámetro, grabados con "IL1" en una cara y lisos en la otra.
Indicaciones: Rivaroxabán está indicado para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores. Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP); prevención de la recurrencia de TVP y EP en adultos. (Ver Sección Advertencias para pacientes con EP hemodinámicamente inestable).
Propiedades:Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Rivaroxaban es un inhibidor directo del Factor Xa altamente selectivo con biodisponibilidad oral. La inhibición del Factor Xa interrumpe la vía intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación sanguínea, inhibiendo tanto la formación de trombina como el desarrollo de trombos. Rivaroxaban no inhibe la trombina (Factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas. Efectos farmacodinámicos: Se observó en humanos una inhibición dependiente de la dosis de la actividad del Factor Xa. El tiempo de protrombina (TP) está influenciado por rivaroxaban de una manera dependiente de la dosis con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas (el valor r es igual a 0.98) si se utiliza Neoplastine® para el ensayo. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura de TP se debe realizar en segundos, porque el INR solo está calibrado y validado para cumarinas y no puede usarse para ningún otro anticoagulante. En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, los percentiles 5/95 para el TP (Neoplastine®) 2-4 horas después de la ingesta de comprimidos (es decir, en el momento del efecto máximo) oscilaron entre 13 y 25 segundos (valores de referencia antes de la cirugía: 12 a 15 segundos). En un estudio de farmacología clínica sobre la reversión de la farmacodinamia de rivaroxaban en sujetos adultos sanos (n = 22), los efectos de dosis únicas (50 UI/kg) de 2 tipos diferentes de complejo concentrado de protrombina (CCP) -1 de 3 factores (II, IX y X) y 1 de 4 factores (II, VII, IX y X)- fueron evaluados. El CCP de 3 factores redujo los valores medios de TP Neoplastine® en ~ 1.0 segundo en 30 minutos, en comparación con las reducciones de ~ 3.5 segundos observadas con el CCP de 4 factores. Por el contrario, el CCP de 3 factores tuvo un efecto general mayor y más rápido sobre la reversión de los cambios en la generación de trombina endógena que el CCP de 4 factores (ver Sección Sobredosificación). El tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y Heptest también se prolongan en función de la dosis; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxaban. No es necesario monitorizar los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxaban en la rutina clínica. No obstante, si está clínicamente indicado, los niveles de rivaroxaban pueden medirse mediante pruebas cuantitativas calibradas de anti-factor Xa (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento de referencia que contiene rivaroxaban en 1 o más subconjuntos de la población pediátrica en el tratamiento de eventos tromboembólicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento de referencia que contienerivaroxaban en todos los subconjuntos de la población pediátrica para la prevención de eventos tromboembólicos (ver Sección Posología para información sobre uso pediátrico). Propiedades farmacocinéticas: Bioequivalencia: Este medicamento ha demostrado equivalencia terapéutica. Absorción: El rrivaroxaban se absorbe rápidamente y las concentraciones máximas (Cmax) aparcen 2-4 horas después de la ingesta del comprimido. La absorción oral de rivaroxaban es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80-100%) para los comprimidos de 2.5 mg y 10 mg, independientemente de las condiciones de ayuno/alimentación. La ingesta con alimentos no afecta el AUC ni la Cmax de rivaroxaban a las dosis de 2.5 mg y 10 mg. Los comprimidos de 2.5 mg y 10 mg se pueden tomar con o sin alimentos. La farmacocinética de rivaroxaban es aproximadamente lineal hasta ~ 15 mg 1 vez al día. A dosis más altas, rivaroxaban muestra una absorción limitada por disolución con una biodisponibilidad disminuida y una tasa de absorción disminuida con una dosis aumentada. Esto es más marcado en estado de ayuno que en estado de alimentación. La variabilidad en la farmacocinética de rivaroxaban es moderada con variabilidad interindividual (CV%) que oscila entre el 30% y el 40%, excepto el día de la cirugía y el día siguiente cuando la variabilidad en la exposición es alta (70%). La absorción de rivaroxaban depende del lugar de su liberación en el tracto gastrointestinal. Se notificó una disminución de 29% y 56% en el AUC y la Cmax, respectivamente, en comparación con el comprimido cuando se administra granulado de rivaroxaban liberado en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando se libera la droga en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Por lo tanto, debe evitarse la administración de rivaroxaban distal al estómago, ya que esto puede resultar en una absorción y una exposición reducidas. La biodisponibilidad (AUC y Cmax) fue comparable para 20 mg de rivaroxaban administrado por vía oral como un comprimido triturado mezclado en puré de manzana o suspendido en agua y administrado a través de una sonda gástrica, seguido de una comida líquida, en comparación con un comprimido entero. Dado el perfil farmacocinético predecible y proporcional a la dosis de rivaroxaban, los resultados de biodisponibilidad de este estudio probablemente sean aplicables a dosis más bajas del fármaco. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, aproximadamente 92% a 95%, siendo la albúmina sérica el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, siendo en estado estacionario (Vss) ~ 50 litros. Biotransformación y eliminación: De la dosis de rivaroxaban administrada, aproximadamente 2/3 sufre degradación metabólica, eliminándose la mitad por vía renal y la otra mitad por vía fecal. La tercera parte final de la dosis administrada se excreta directamente por vía renal como principio activo inalterado, principalmente a través de la secreción renal activa. El rivaroxaban se metaboliza a través de mecanismos independientes de CYP3A4, CYP2J2 y CYP. La degradación oxidativa de la porción morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida son los principales sitios de biotransformación. Según investigaciones in vitro, rivaroxaban es un sustrato de las proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína P) y prCM (proteína de resistencia al cáncer de mama). El rivaroxaban inalterado es el compuesto más importante en el plasma humano, sin metabolitos circulantes principales o activos. Con un clearance sistémico de aproximadamente 10 l/hora, rivaroxaban puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento. Después de la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es de aproximadamente 4.5 horas. Después de la administración oral, la eliminación se convierte en una limitada tasa de absorción. La eliminación de rivaroxaban del plasma se produce con semividas terminales de 5 a 9 horas en individuos jóvenes y de 11 a 13 horas en ancianos. Poblaciones especiales: Género: No hubo diferencias clínicamente relevantes en farmacocinética y farmacodinamia entre pacientes masculinos y femeninos. Población geriátrica: Los pacientes de edad avanzada mostraron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, con valores medios de AUC aproximadamente 1.5 veces más altos, principalmente debido a la reducción (aparente) del clearance total y renal. No es necesario ajustar la dosis. Diferentes categorías de peso: Los extremos de peso corporal (< 50 kg o > 120 kg) tuvieron solo una pequeña influencia en las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (menos del 25%). No es necesario ajustar la dosis. No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos con respecto a la farmacocinética y farmacodinamia de rivaroxaban. Deterioro hepático: Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A) exhibieron solo cambios menores en la farmacocinética de rivaroxaban (aumento de 1.2 veces en el AUC medio), casi comparable a su grupo de control sano emparejado. En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC medio aumentó significativamente 2.3 veces en comparación con voluntarios sanos. El AUC no unido se incrementó 2.6 veces. Estos pacientes también tuvieron una eliminación renal reducida de rivaroxaban, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática severa. La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en 2.6 en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con voluntarios sanos. La prolongación del TP se incrementó de manera similar en un factor de 2.1. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles al rivaroxaban, lo que resultó en una relación PK/PD más pronunciada entre la concentración y el TP. Rivaroxaban está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver Sección Contraindicaciones). Insuficiencia renal: Hubo un aumento en la exposición a rivaroxaban correlacionado con la disminución de la función renal, según se evaluó mediante las mediciones del clearance de creatinina. En individuos con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 50-80 ml/minuto), moderada (clearance de creatinina 30-49 ml/minuto) y severa (clearance de creatinina 15-29 ml/minuto), las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (AUC) aumentaron 1.4; 1.5 y 1.6 veces respectivamente. Los aumentos correspondientes en los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En individuos con insuficiencia renal leve, moderada y severa, la inhibición global de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1.5; 1.9 y 2.0, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. La prolongación del TP se incrementó de forma similar en un factor de 1.3; 2.2 y 2.4, respectivamente. No hay datos en pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/minuto. Debido a la alta unión a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea eliminado a través de diálisis. No se recomienda su uso en pacientes con clearance de creatinina inferior a 15 ml/minuto. Rivaroxaban se debe utilizar con precaución en pacientes con clearance de creatinina de 15 a 29 ml/minuto (ver Sección Advertencias). Datos farmacocinéticos en pacientes: En pacientes que recibieron rivaroxaban para la prevención de TEV, 10 mg 1 vez al día, la concentración media geométrica (intervalo de predicción del 90%) 2-4 horas y aproximadamente 24 horas después de la dosis (que representan aproximadamente las concentraciones máxima y mínima durante el intervalo de dosis) fue 101 (7-273 ) y 14 (4-51) µg/l, respectivamente. Relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD): La relación PK/PD entre la concentración plasmática de rivaroxaban y varios criterios de valoración de la EP (inhibición del factor Xa, TP, TTPa, Heptest) se ha evaluado después de la administración de un amplio rango de dosis (5-30 mg 2 veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxaban y la actividad del factor Xa se describió mejor mediante un modelo Emax. Para el TP, el modelo de intersección lineal generalmente describió mejor los datos. Dependiendo de los diferentes reactivos utilizados para el TP, la pendiente difería considerablemente. Cuando se utilizó TP Neoplastin®, el tiempo basal fue de aproximadamente 13 segundos y la pendiente fue de alrededor de 3 a 4 segundos/(100 µg/l). Los resultados de los análisis PK/PD en la Fase II y Fase III fueron consistentes con los datos establecidos en sujetos sanos. En los pacientes, el factor Xa y el TP basales se vieron influenciados por la cirugía, lo que resultó en una diferencia en la pendiente concentración-TP entre el día posquirúrgico y el estado estacionario. Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y la eficacia de rivaroxaban para niños y adolescentes de hasta 18 años.
Posología:Prevención de la TEV en pacientes adultos que se someten a una cirugía ortopédica mayor selectiva de extremidades inferiores: La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxaban por vía oral 1 vez al día. Se debe tomar la dosis inicial 6 a 10 horas después de la cirugía, siempre que se haya establecido la hemostasia. La duración del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de TEV, que está determinada por el tipo de cirugía ortopédica. Para pacientes sometidos a una cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración del tratamiento de 5 semanas. Para pacientes que se someten a una cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración del tratamiento de 2 semanas. Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar rivaroxaban 10 mg comprimidos en cuanto se acuerde y luego continuar al día siguiente con la toma 1 vez al día como de costumbre. Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de la TVP y la EP recurrentes: La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda o la EP es de 15 mg 2 veces al día durante las primeras 3 semanas, seguido de 20 mg 1 vez al día para el tratamiento continuado y la prevención de la TVP y EP recurrentes. Se debe considerar una duración corta de la terapia (al menos 3 meses) en pacientes con TVP o EP provocadas por factores de riesgo transitorios importantes (es decir, cirugía mayor reciente o trauma). Se debe considerar una duración más prolongada de la terapia en pacientes con TVP o EP no relacionadas con factores de riesgo transitorios importantes, TVP o EP no provocadas, o antecedentes de TVP o EP recurrentes. Cuando está indicada la prevención prolongada de TVP y EP recurrentes (después de completar al menos 6 meses de terapia para cualquiera de ambas), la dosis recomendada es de 10 mg 1 vez al día. En pacientes en los que el riesgo de TVP o EP recurrente se considera alto, como aquellos con comorbilidades complicadas o que han desarrollado TVP o EP recurrente en la prevención prolongada con rivaroxaban 10 mg comprimidos 1 vez al día, se debe administrar una dosis de 20 mg 1 vez al día. La duración del tratamiento y la selección de la dosis deben individualizarse después de una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver Sección Advertencias).
Para respaldar el cambio de dosis de 15 mg a 20 mg después del día 21, se encuentra disponible una presentación de inicio de tratamiento de las primeras 4 semanas de rivaroxaban para el tratamiento de TVP/EP. Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg 2 veces al día (día 1 a 21), el paciente debe tomar el medicamento inmediatamente para asegurar la ingesta de 30 mg de rivaroxaban al día. En este caso, se pueden tomar 2 comprimidos de 15 mg a la vez. El paciente debe continuar con la ingesta habitual de 15 mg 2 veces al día recomendada, al día siguiente. Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento de 1 vez al día, el paciente debe tomar el medicamento inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma de 1 vez al día según lo recomendado. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar la dosis omitida. Conversión de antagonistas de la vitamina K (AVK) en rivaroxaban: Para los pacientes tratados por TVP, EP y prevención de la recurrencia, se debe suspender el tratamiento con antagonistas de vitamina K (AVK) e iniciar el tratamiento con rivaroxaban una vez que el índice internacional normalizado (INR) sea ≤2.5. Al convertir pacientes de AVK a rivaroxaban, los valores del INR se elevarán falsamente después de la ingesta de rivaroxaban. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de rivaroxaban y, por tanto, no debe utilizarse (ver Sección Interacciones). Conversión de rivaroxaban a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de rivaroxaban a AVK. Se debe asegurar una anticoagulación continua adecuada durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Cabe señalar que rivaroxaban puede contribuir a generar un INR elevado. En pacientes que cambian de rivaroxaban a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente con rivaroxaban hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los 2 primeros días del período de conversión, se debe utilizar la dosificación inicial estándar de AVK seguida de la dosificación regular, según las indicaciones de las pruebas de INR. Mientras los pacientes estén tomando AVK y rivaroxaban, el INR no debe analizarse antes de las 24 horas posteriores a la dosis anterior, sino antes de la siguiente dosis de rivaroxaban. Una vez que se suspende el rivaroxaban, la prueba de INR puede realizarse de manera confiable al menos 24 horas después de la última dosis (ver secciones Interacciones y Propiedades farmacocinéticas). Conversión de anticoagulantes parenterales a rivaroxaban: En pacientes que reciben un anticoagulante parenteral, se suspenderá éste y se iniciará rivaroxaban de 0 a 2 horas antes de la hora en que se deba administrar la siguiente dosis del medicamento parenteral (p. ej., heparinas de bajo peso molecular) o en el momento de la interrupción del anticoagulante parenteral cuando fuera administrado de forma continua (p. ej., heparina no fraccionada por vía intravenosa). Conversión rivaroxaban a anticoagulantes parenterales: Administrar la primera dosis de anticoagulante parenteral en el momento en que se deba tomar la siguiente dosis de rivaroxaban. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Datos clínicos limitados para pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina 15-29 ml/minuto) indican que las concentraciones de rivaroxaban en plasma aumentan significativamente. Por tanto, el fármaco debe ser utilizado con precaución en estos pacientes. No se recomienda su uso frente a un clearance de creatinina < 15 ml/minuto (ver secciones Advertencias y Propiedades farmacocinéticas). Para la prevención de TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, no es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 50-80 ml/minuto) o insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-49 ml/minuto) (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). Para el tratamiento de la TVP, la EP y para la prevención de TVP y EP recurrentes, no es necesario ajustar la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal leve (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (clearance de creatinina 15-29 ml/minuto) deben ser tratados con 15 mg 2 veces al día durante las primeras 3 semanas. A partir de entonces, cuando la dosis recomendada es de 20 mg 1 vez al día, se debe considerar una reducción a 15 mg 1 vez al día si el riesgo evaluado de hemorragia del paciente supera el riesgo de TVP y EP recurrentes. La recomendación para el uso de 15 mg se basa en un modelo farmacocinético y no se ha estudiado en este entorno clínico (ver secciones Advertencias, Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas). Cuando la dosis recomendada es de 10 mg 1 vez al día, no es necesario ajustarla. Insuficiencia hepática: Rivaroxaban está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante, incluidos pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver secciones Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas). Población geriátrica: Sin ajuste de dosis (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). Peso corporal: Sin ajuste de dosis (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). Género: Sin ajuste de dosis (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y la eficacia de rivaroxaban en niños de 0 a 18 años. No hay datos disponibles. Por tanto, no se recomienda el uso de rivaroxaban en niños menores de 18 años. Forma de administración: Rivaroxaban se administra por vía oral. Los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos (ver secciones Interacciones y Propiedades farmacocinéticas). Para los pacientes que no pueden tragar comprimidos enteros, el comprimido puede triturarse y mezclarse con agua o puré de manzana inmediatamente antes de su uso y administrarse por vía oral. El comprimido de rivaroxaban triturado también se puede administrar a través de sondas gástricas después de la confirmación de la correcta colocación de la sonda. El comprimido triturado debe administrarse con una pequeña cantidad de agua a través de una sonda gástrica, después de lo cual esta debe enjuagarse con agua (ver secciones Propiedades farmacocinéticas y Precauciones especiales de eliminación).
Modo de Empleo:Precauciones especiales de eliminación y manipulación: Después de confirmar la colocación gástrica de la sonda, los comprimidos de rivaroxaban pueden triturarse y suspenderse en 50 ml de agua y administrarse por sonda nasogástrica o sonda de alimentación gástrica. Dado que la absorción de rivaroxaban depende del sitio de liberación del fármaco, se recomienda evitar la administración distal al estómago, que puede resultar en una absorción reducida y por lo tanto, una exposición al fármaco también reducida. Después de la administración de un comprimido de rivaroxaban triturado, de 15 mg o 20 mg, la dosificación debe ser seguida inmediatamente por alimentación enteral. No se requiere alimentación enteral después de la administración de comprimidos de 2.5 mg o 10 mg. Los comprimidos de rivaroxaban triturados son estables en agua y en puré de manzana hasta por 4 horas. Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Efectos Colaterales:Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de rivaroxaban se han evaluado en 13 estudios de Fase III que incluyeron 53.103 pacientes expuestos a rivaroxaban (ver Tabla 1).
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes que recibieron rivaroxaban fueron hemorragias (ver Sección Advertencias y "Descripción de reacciones adversas seleccionadas" a continuación de la Tabla 3). Las hemorragias más comúnmente notificadas fueron epistaxis (4.5%) y hemorragia del tracto gastrointestinal (3.8%).
Lista tabulada de reacciones adversas: Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con rivaroxaban se resumen en la Tabla 3 a continuación por sistema de clasificación de órganos (en MedDRA) y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (<1/10.000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Debido al modo de acción farmacológica, el uso de rivaroxaban puede estar asociado con un mayor riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido u órgano que puede resultar en anemia post hemorrágica. Los signos, síntomas y la gravedad (incluido el desenlace fatal) variarán según la ubicación y el grado o extensión del sangrado y/o anemia (ver Sección Sobredosificación "Manejo del sangrado"). En los estudios clínicos, las hemorragias de las mucosas (es decir, epistaxis, sangrado gingival, gastrointestinal, genitourinario, incluyendo sangrado vaginal anormal o aumento del sangrado menstrual) y la anemia se observaron con más frecuencia durante el tratamiento a largo plazo con rivaroxaban, en comparación con el uso de AVK. Por lo tanto, además de una vigilancia clínica adecuada, las pruebas de laboratorio de hemoglobina/hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas y cuantificar la relevancia clínica de las hemorragias manifiestas, según se considere apropiado. El riesgo de hemorragias puede aumentar en ciertos grupos de pacientes, p. ej., aquellos que padecen hipertensión arterial grave no controlada y/o que cursan un tratamiento concomitante que afecta a la hemostasia (ver Sección Advertencias "Riesgo hemorrágico"). El sangrado menstrual puede intensificarse y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, dolor de cabeza o hinchazón inexplicables, disnea y shock inexplicables. En algunos casos, como consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca como dolor de pecho o angina de pecho. Se han notificado con rivaroxaban complicaciones secundarias a hemorragias graves conocidas, como síndrome compartimental e insuficiencia renal debido a hipoperfusión. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de hemorragia al evaluar la condición en cualquier paciente anticoagulado.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la Sección Excipientes. Hemorragia activa clínicamente significativa. Lesión o afección, si se considera que existe un riesgo significativo de hemorragia severa. Esto puede incluir ulceración gastrointestinal actual o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, lesión cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o graves lesiones o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales. Tratamiento concomitante con otros anticoagulantes, p. ej., heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, etexilato de dabigatrán, apixaban, etc.) excepto en circunstancias específicas de cambiar el tratamiento anticoagulante (ver Sección Posología) o cuando se administra HNF a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter venoso o arterial central (ver Sección Interacciones). Enfermedad hepática asociada con coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). Embarazo y lactancia (ver Sección Fertilidad, embarazo y lactancia).
Advertencias: Se recomienda la vigilancia clínica de acuerdo con la práctica de anticoagulación durante todo el período de tratamiento. Riesgo hemorrágico: Al igual que con otros anticoagulantes, los pacientes que toman rivaroxaban deben ser cuidadosamente observados para detectar signos de hemorragia. Se recomienda su uso con precaución en condiciones con mayor riesgo de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de rivaroxaban si se produce una hemorragia severa (ver Sección Sobredosificación). En los ensayos clínicos se observaron hemorragias de las mucosas (es decir, epistaxis, gingival, gastrointestinal, genitourinaria, incluyendo sangrado vaginal anormal o aumento del sangrado menstrual) y anemia durante el tratamiento a largo plazo con rivaroxaban en comparación con el tratamiento con AVK. Por lo tanto, además de una vigilancia clínica adecuada, las pruebas de laboratorio de hemoglobina/ hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas y cuantificar la relevancia clínica de las hemorragias manifiestas, según se considere apropiado. Varios subgrupos de pacientes, como se detalla a continuación, tienen un mayor riesgo de hemorragia. Estos pacientes deben ser controlados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia después del inicio del tratamiento (ver Sección Efectos colaterales). En pacientes que reciben rivaroxaban para la prevención de TEV después de una cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, esto se puede hacer mediante un examen físico regular de los pacientes, una observación cercana del drenaje de la herida quirúrgica y mediciones periódicas de hemoglobina. Cualquier caída inexplicable de la hemoglobina o la presión arterial debe llevar a la búsqueda de un sitio de sangrado. Aunque el tratamiento con rivaroxaban no requiere un control rutinario de la exposición, los niveles de droga, medidos con un ensayo cuantitativo del anti-factor Xa calibrado, pueden ser útiles en casos excepcionales, situaciones en las que el conocimiento de la exposición a rivaroxaban puede ayudar a fundamentar decisiones clínicas, p. ej., sobredosis y cirugía de urgencia (ver secciones Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina <30 ml/minuto), los niveles plasmáticos de rivaroxaban pueden aumentar significativamente (1.6 veces en promedio), lo que puede conducir a un aumento del riesgo de hemorragia. Rivaroxaban debe utilizarse con precaución en pacientes con clearance de creatinina de 15-29 ml/minuto. No se recomienda su uso en pacientes con clearance de creatinina <15 ml/minuto (ver secciones Posología y Propiedades farmacocinéticas). En pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-49 ml/ minuto) que reciben concomitantemente otros medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban, este medicamento debe utilizarse con precaución (ver Sección Interacciones). Otros factores de riesgo hemorrágico: Al igual que con otros antitrombóticos, no se recomienda rivaroxaban en pacientes con un mayor riesgo de hemorragia como: Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos; hipertensión arterial severa no controlada; otra enfermedad gastrointestinal sin ulceración activa que potencialmente puede conducir a complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis y enfermedad por reflujo gastroesofágico); retinopatía vascular; bronquiectasias o antecedentes de hemorragia pulmonar. Pacientes con prótesis valvulares: El rivaroxaban no debe utilizarse para la tromboprofilaxis en pacientes que se hayan sometido recientemente a un reemplazo de válvula aórtica trans-catéter. No se han estudiado la seguridad y la eficacia de rivaroxaban en pacientes con válvulas cardíacas protésicas; por lo tanto, no hay datos que respalden que rivaroxaban proporcione una anticoagulación adecuada en esta población de pacientes. No se recomienda, por lo tanto, el tratamiento con rivaroxaban en estos pacientes. Pacientes con síndrome antifosfolípido: Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), incluido rivaroxaban, no se recomiendan para pacientes con antecedentes de trombosis diagnosticados con síndrome antifosfolípido. En particular para los pacientes que son triple positivo (para anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti-β2 glicoproteína I), el tratamiento con ACOD podría estar asociado con un aumento de las tasas de episodios trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K. Cirugía de fractura de cadera: No se ha estudiado rivaroxaban en estudios clínicos intervencionistas en pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera para evaluar la eficacia y seguridad. Pacientes con EP hemodinámicamente inestable o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar: No se recomienda rivaroxaban como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que son hemodinámicamente inestables o pueden recibir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxaban en estas situaciones clínicas. Anestesia espinal/epidural o punción: Cuando se emplea anestesia neuroaxial (anestesia espinal/epidural) o punción espinal/epidural, los pacientes tratados con agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas corren el riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal que puede resultar en parálisis permanente o a largo plazo. El riesgo de estos acontecimientos puede aumentar con el uso posoperatorio de catéteres epidurales permanentes o el uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por punción epidural o espinal traumática o repetida. Los pacientes deben ser monitoreados con frecuencia para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, entumecimiento o debilidad de las piernas, disfunción de los intestinos o la vejiga). Si se observa compromiso neurológico, es necesario un diagnóstico y tratamiento urgentes. Antes de la intervención neuroaxial, el médico debe considerar el beneficio potencial frente al riesgo en pacientes anticoagulados o en pacientes que deben ser anticoagulados para tromboprofilaxis. Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de rivaroxaban y anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o punción espinal, considerar el perfil farmacocinético de rivaroxaban. La colocación o extracción de un catéter epidural o la punción lumbar se realiza mejor cuando se estima que el efecto anticoagulante de rivaroxaban es bajo (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). Después de retirar el catéter, deben transcurrir al menos 6 horas antes de que la siguiente dosis de rivaroxaban sea administrada. Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxaban debe retrasarse 24 horas. Recomendaciones de dosificación antes y después de procedimientos invasivos e intervenciones quirúrgicas distintas de la cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla:
Si se requiere un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, rivaroxaban 10 mg comprimidos debe suspenderse al menos 24 horas antes de la intervención, si es posible, y según el criterio clínico del médico. Si el procedimiento no puede retrasarse, se debe evaluar el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención. Rivaroxaban debe reiniciarse lo antes posible después del procedimiento invasivo o de la intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada como lo determinó el médico tratante (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). Población geriátrica: El aumento de la edad puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). Reacciones dermatológicas: Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome DRESS (siglas en inglés para reacción de sensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos), durante la vigilancia post comercialización en asociación con el uso de rivaroxaban (ver Sección Efectos colaterales). Los pacientes parecen tener un mayor riesgo de sufrir estas reacciones al principio del tratamiento: el inicio de la reacción ocurre en la mayoría de los casos durante las primeras semanas. Se debe suspender el tratamiento con rivaroxaban ante la primera aparición de una erupción cutánea severa (por ejemplo, diseminada, intensa y/o con ampollas) o cualquier otro signo de hipersensibilidad junto con lesiones de las mucosas. Información sobre excipientes: Rivaroxaban contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, esencialmente "libre de sodio". Inhibidores de CYP3A4 y gp-P: La coadministración de rivaroxaban con ketoconazol (400 mg 1 vez al día) o ritonavir (600 mg 2 veces al día) produjo un aumento de 2.6 y de 2.5 veces en el AUC medio de rivaroxaban y de 1.7/1.6 veces en la Cmax media de rivaroxaban, respectivamente, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos que pueden conducir a un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, no se recomienda el uso de rivaroxaban en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o inhibidores de la proteasa del VIH. Estos principios activos son fuertes inhibidores de CYP3A4 y gp-P (ver Sección Advertencias). Se espera que los principios activos que inhiben fuertemente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxaban, ya sea CYP3A4 o gp-P, aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban en menor grado. La claritromicina (500 mg 2 veces al día), por ejemplo, considerada como un inhibidor potente del CYP3A4 y un inhibidor moderado de la gp-P, produjo un aumento de 1.5 veces en el AUC medio de rivaroxaban y de 1.4 veces en la Cmax. Es probable que la interacción con claritromicina no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Para pacientes con insuficiencia renal, ver Sección Advertencias). La eritromicina (500 mg 3 veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la gp-P, produjo un aumento de 1.3 veces en el AUC y Cmax medios de rivaroxaban. Es probable que la interacción con eritromicina no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg 3 veces al día) produjo un aumento de 1.8 veces en el AUC medio de rivaroxaban y de 1.6 veces en la Cmax, en comparación con sujetos con función renal normal. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina produjo un aumento de 2.0 veces en el AUC medio de rivaroxaban y de 1.6 veces en la Cmax, en comparación con sujetos con función renal normal. El efecto de la eritromicina es aditivo al de la insuficiencia renal (ver Sección Advertencias). El fluconazol (400 mg 1 vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, produjo un aumento de 1.4 veces en el AUC medio de rivaroxaban y un aumento de 1.3 veces en la Cmax media. Es probable que la interacción con fluconazol no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Para pacientes con insuficiencia renal: ver Sección Advertencias). Dada la información clínica limitada disponible sobre con dronedarona, debe evitarse la coadministración de rivaroxaban y este fármaco. Anticoagulantes: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxaban (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa sin efectos adicionales sobre las pruebas de coagulación (tiempo de protrombina [TP] y tiempo de tromboplastina parcial activado [TTPa]). La enoxaparina no afectó la farmacocinética de rivaroxaban. Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con otros anticoagulantes (ver secciones Contraindicaciones y Advertencias). La conversión del tratamiento con el antagonista de la vitamina K warfarina (INR 2.0 a 3.0) a rivaroxaban (20 mg), o de rivaroxaban a warfarina, aumentó el TP/INR (Neoplastine®) más que de forma aditiva (se pueden observar valores individuales de INR hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena fueron aditivos. Si se desea probar los efectos farmacodinámicos de rivaroxaban durante el período de conversión, se puede utilizar la actividad anti-factor Xa, el tiempo de coagulación inducido por protrombinasa (TCiP) y Heptest, ya que estas pruebas no se vieron afectadas por la warfarina. El cuarto día después de la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluidas TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y potencial endógeno de trombina [PET]) reflejaron solo el efecto de rivaroxaban. Si se desea probar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el período de conversión, la medición del INR se puede utilizar en el control de rivaroxaban (24 horas después de la ingesta previa de rivaroxaban) ya que esta prueba se ve mínimamente afectada por rivaroxaban en este momento. No se observó interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxaban. Inductores de CYP3A4: La coadministración de rivaroxaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50% en el AUC medio de rivaroxaban, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxaban con otros inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) también puede conducir a una reducción de las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4 a menos que se observe de cerca al paciente para detectar signos y síntomas de trombosis. Otras terapias concomitantes: No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas cuando rivaroxaban se administró concomitantemente con midazolam (sustrato de CYP3A4), digoxina (sustrato de gp-P), atorvastatina (sustrato de CYP3A4 y gp-P) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxaban no inhibe ni induce ninguna isoforma importante de CYP como CYP3A4. No se observó ninguna interacción clínicamente relevante con los alimentos (ver Sección Posología). No se han realizado estudios específicos con rivaroxaban en humanos para evaluar los efectos sobre la fertilidad. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observaron efectos (ver Sección Datos preclínicos de seguridad).
Precauciones:Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de rivaroxaban sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria es pequeña. Se han notificado reacciones adversas como síncope (frecuencia: poco frecuente) y mareos (frecuencia: frecuente) (ver Sección Efectos colaterales).
Interacciones Medicamentosas:Interacción con otros medicamentos: No se recomienda el uso de rivaroxaban en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo, ritonavir. Estos principios activos son potentes inhibidores de CYP3A4 y de la glucoproteína P (gp-P) y, por tanto, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban hasta un grado clínicamente relevante (2.6 veces de media), lo que puede conducir a un aumento del riesgo de hemorragia (ver Sección Interacciones). Se debe tener cuidado si los pacientes son tratados concomitantemente con medicamentos que afectan a la hemostasia, tales como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ácido acetilsalicílico (AAS) e inhibidores de la agregación plaquetaria o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. (IRSN). Para pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerosa se puede considerar un tratamiento profiláctico apropiado (ver Sección Interacciones).
Sobredosificación: Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otras reacciones adversas. Debido a la absorción limitada, se espera un efecto techo sin aumento promedio adicional en el plasma frente a una exposición a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxaban o superiores. Hay disponible un agente de reversión específico (andexanet alfa) que antagoniza el efecto farmacodinámico de rivaroxaban (consultar el Resumen de las Características del Producto de andexanet alfa). Se puede considerar el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis de rivaroxaban. Manejo del sangrado: Si surgiera una complicación hemorrágica en un paciente que recibe rivaroxaban, se debe retrasar la siguiente administración del medicamento o se debe interrumpir el tratamiento, según corresponda. Rivaroxaban tiene una vida media de ~ 5 a 13 horas (ver Sección Propiedades farmacocinéticas). El tratamiento debe individualizarse de acuerdo con la gravedad y la ubicación de la hemorragia. Se puede utilizar un tratamiento sintomático adecuado según sea necesario, como compresión mecánica (p. ej., para epistaxis severa), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de hemorragias, reposición de líquidos y soporte hemodinámico, hemoderivados (concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, según la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas. Si el sangrado no se puede controlar con las medidas anteriores, la administración de un agente de reversión del inhibidor del factor Xa específico (andexanet alfa), que antagoniza el efecto farmacodinámico de rivaroxaban, o un agente de reversión procoagulante específico, como concentrado de complejo de protrombina (CCP), concentrado de complejo de protrombina activado (CCPa) o Factor VIIa recombinante (FVIIa-r), debería ser considerado. Sin embargo, actualmente existe una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos medicamentos en personas que reciben rivaroxaban. La recomendación también se basa en datos no clínicos. Se considerará la posibilidad de volver a administrar la dosis de Factor VIIa recombinante y se valorará en función de la mejora del sangrado. Dependiendo de la disponibilidad local, se debe considerar una consulta con un experto en coagulación en caso de hemorragias importantes (ver Sección Propiedades farmacodinámicas). No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten la actividad anticoagulante de rivaroxaban. Existe experiencia limitada con ácido tranexámico y ninguna experiencia con ácido aminocaproico y aprotinina en individuos que reciben rivaroxaban. No hay justificación científica para el beneficio ni experiencia con el uso de la desmopresina hemostática sistémica en individuos que reciben rivaroxaban. Debido a la alta unión a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea eliminado por diálisis.
Incompatibilidades: No aplica.
Conservación:Período de eficacia del medicamento: 2 años. Precauciones especiales de conservación: Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Presentaciones:Naturaleza y contenido del recipiente: Los comprimidos recubiertos con película de rivaroxaban 10 mg se envasan en blísteres de PVC transparente/aluminio.
Laboratorio
