Composición: Cada cápsula contiene: Dutasterida 0.5 mg. Excipientes (c.s.): Cápsula: Butilhidroxitolueno, Glicerol Monocaprilato. Cubierta cápsula: Gelatina, Glicerol, Agua Purificada, Dióxido de Titanio, Óxido de Hierro Amarillo, Triglicéridos de Cadena Media, Lecitina de Soya.
Acción Terapéutica: Tratamiento de la hipertrofia prostática benigna sintomática en varones con un aumentado tamaño de próstata. Administrado en combinación con el alfabloqueador tamsulosina trata y previene la progresión de la hipertrofia prostática benigna (HPB) mediante la reducción del tamaño de la próstata, el alivio de los síntomas y mejoría del flujo urinario.
Indicaciones: Tratamiento de la hipertrofia prostática benigna sintomática en varones con un aumentado tamaño de próstata. Administrado en combinación con el alfabloqueador tamsulosina trata y previene la progresión de la hipertrofia prostática benigna (HPB) mediante la reducción del tamaño de la próstata, el alivio de los síntomas y mejoría del flujo urinario.
Propiedades:Mecanismo de acción: Dutasterida reduce los niveles circulantes de dihidrotestosterona (DHT) al inhibir las isoenzimas de tipo 1 y tipo 2 de la 5-alfa-reductasa, que son las responsables de la conversión de la testosterona en 5-alfa-DHT. Efectos sobre la DHT/testosterona: El efecto de las dosis diarias de dutasterida en la disminución de la DHT es dosis dependiente y se observa en el plazo 1-2 semanas (reducción del 85% y el 90%, respectivamente). En los pacientes con HPB tratados con 0.5 mg de dutasterida al día, el descenso medio de los niveles de DHT en suero fue del 94% al año y del 93% a los 2 años; y el aumento de los niveles medios de testosterona en suero fue del 19%, en los años 1 y 2. Efecto en el volumen prostático: Se han detectado disminuciones significativas del volumen prostático ya en el primer mes tras el inicio del tratamiento y estas reducciones continuaron hasta el mes 24 (p < 0.001). Dutasterida produjo una reducción media del volumen prostático total del 23.6% (de un valor inicial de 54.9 ml a 42.1 ml) en el Mes 12, en comparación con una disminución media del 0.5% (de 54.0 ml a 53.7 ml) en el grupo tratado con placebo. También se observaron reducciones significativas (p < 0.001) en el volumen prostático de la zona de transición ya en el primer mes y hasta el Mes 24, con una reducción media del volumen prostático de la zona de transición del 17.8% (de 26.8 ml al inicio a 21.4 ml) en el grupo de dutasterida, en comparación con un aumento medio del 7.9% (de 26.8 ml a 27.5 ml) en el grupo de placebo en el Mes 12. La disminución del volumen prostático observada durante los 2 primeros años de tratamiento con enmascaramiento doble se mantuvo durante los 2 años siguientes de los estudios de extensión en abierto. La reducción del tamaño de la próstata conlleva una mejoría de los síntomas y una disminución del riesgo de RUA e intervención quirúrgica relacionada con la HPB. Cáncer de próstata y tumores de grado elevado: En un estudio comparativo de 4 años de duración de placebo y dutasterida, llevado a cabo en 8231 varones con edades comprendidas entre 50 y 75 años de edad, con una biopsia previa negativa para el cáncer de próstata y un PSA inicial de 2.5-10.0 ng/ml en el caso de los pacientes con edades de 50-60 años y de 3- 10.0 ng/ml en el de los pacientes mayores de 60 años (estudio REDUCE), se obtuvieron datos de la biopsia de próstata con aguja (requerida por el protocolo principal) de 6706 pacientes, para determinar las puntuaciones de Gleason. En el estudio había 1517 pacientes con un diagnóstico de cáncer de próstata. En los 2 grupos de tratamiento, la mayoría de los cánceres de próstata detectables mediante biopsia se diagnosticaron como de grado bajo (grado 5-6 en la escala de Gleason, 70%). En el grupo de tratamiento con dutasterida hubo una mayor incidencia de cáncer de próstata con un puntuación de Gleason de 8-10 (n = 29; 0.9%) que en el grupo con placebo (n = 19; 0.6%) (p = 0.15). En los Años 1-2, el número de pacientes con cáncer de grado 8-10 en la escala de Gleason fue similar en el grupo tratado con dutasterida (n = 17; 0.5 %) y en el grupo con placebo (n = 18; 0.5%). En los Años 3-4, en el grupo de tratamiento con dutasterida se diagnosticaron más cánceres de próstata de grado 8-10 de Gleason (n = 12; 0.5 %) que en el grupo con placebo (n = 1; < 0.1 %) (p = 0.0035). No se dispone de datos sobre el efecto de dutasterida después de 4 años de tratamiento en varones con riesgo de cáncer de próstata. El porcentaje de pacientes diagnosticados con una puntuación Gleason de 8-10 fue coherente a lo largo de los puntos temporales del estudio (Años 1-2 y Años 3-4) en el grupo tratado con dutasterida (0.5% en cada punto temporal), mientras que en el grupo con placebo, el porcentaje de pacientes con un diagnóstico de cáncer con una puntuación Gleason de 8-10 fue más bajo durante los Años 3-4 que en los Años 1-2 (< 0.1%, en comparación con el 0.5%, respectivamente). No hubo ninguna diferencia en la incidencia de los cánceres con una puntuación de Gleason de 7-10 (p = 0.81). En un estudio de HPB de 4 años de duración (CombAT), donde el protocolo no exigía ninguna biopsia y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se basaron en biopsias por causa específica, las tasas de cáncer con una puntuación de Gleason de 8-10 fueron de (n = 8; 0.5 %) en el caso de dutasterida, (n = 11; 0.7 %) en el de tamsulosina y (n = 5; 0.3%) en el del tratamiento combinado. La relación existente entre dutasterida y el cáncer de próstata de grado elevado no está clara. Farmacocinética: Absorción: Tras la administración oral de una dosis única de 0.5 mg de dutasterida, el tiempo transcurrido hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas de dutasterida es de 1-3 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 60%. La biodisponibilidad de dutasterida no se ve afectada por su administración conjunta con los alimentos. Distribución: Dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300-500 l) y se une con gran afinidad a las proteínas plasmáticas (> 99.5%). Tras administrar la dosis diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en el estado de equilibrio después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses. Las concentraciones séricas en el estado de equilibrio (Css) de unos 40 ng/ml se consiguen después de 6 meses con una pauta posológica de 0.5 mg 1 vez al día. El promedio de partición de dutasterida de suero a semen fue de 11.5 % de media. Eliminación: Dutasterida se metaboliza ampliamente in vivo. In vitro, dutasterida es metabolizada por la CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450 a 3 metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado. Tras la administración por vía oral de 0.5 mg/día de dutasterida hasta alcanzar el estado de equilibrio, del 1.0% al 15.4% (media de 5.4%) de la dosis administrada se excreta en forma de dutasterida sin modificar en las heces. El resto se excreta en las heces en forma de los 4 metabolitos principales, que contienen cada uno el 39%, 21%, 7% y 7% del material relacionado con el fármaco y 6 metabolitos secundarios (que contienen menos del 5% cada uno). En la orina humana solo se detectan trazas de dutasterida sin modificar (menos del 0.1% de la dosis). La eliminación de dutasterida es dependiente de la dosis, y el proceso parece realizarse por 2 vías de eliminación paralelas, una saturable en las concentraciones clínicamente importantes y otra que no es saturable. Con concentraciones séricas bajas (menos de 3 ng/ml), dutasterida se elimina rápidamente por las vías de eliminación que dependen de la concentración y por las que no dependen de ella. Las dosis únicas de 5 mg o inferiores mostraron un aclaramiento rápido y una semivida breve de 3-9 días. Con las concentraciones terapéuticas, tras la administración repetida de 0.5 mg/día, la vía de eliminación más lenta y lineal es la dominante y la semivida es de unas 3-5 semanas. Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de dutasterida se evaluó en 36 varones sanos con edades comprendidas entre 24 y 87 años tras la administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida. No se observó ninguna influencia significativa de la edad sobre la exposición a dutasterida, pero la semivida fue más breve en los varones menores de 50 años. La semivida no difirió desde el punto de vista estadístico cuando se comparó el grupo de 50-69 años con el grupo de mayores de 70 años. Insuficiencia renal: No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida. No obstante, en la orina humana se recupera menos del 0.1% de una dosis de 0.5 mg en el estado de equilibrio de dutasterida, por lo que no se prevé ningún aumento clínicamente significativo de las concentraciones plasmáticas de dutasterida en los pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dutasterida. Como dutasterida se elimina principalmente a través de la vía metabólica, se espera que las concentraciones plasmáticas de dutasterida sean elevadas en esta población de pacientes y la semivida de dutasterida se prolongue. Toxicidad: Los datos de los estudios actuales de toxicidad general, genotoxicidad y carcinogénesis no mostraron ningún riesgo especial para los seres humanos. Los estudios de toxicidad para la reproducción realizados en ratas macho han mostrado una disminución del peso de la próstata y de las vesículas seminales, una disminución de la secreción de las glándulas genitales accesorias y una reducción de los índices de fertilidad (provocadas por el efecto farmacológico de dutasterida). Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones. Al igual que sucede con otros inhibidores de la 5-alfa-reductasa, se ha observado feminización de los fetos masculinos en ratas y conejos cuando se administró dutasterida durante la gestación. Se ha detectado dutasterida en sangre de ratas hembra después de la cópula con machos tratados con dutasterida. Cuando se administró dutasterida a primates durante la gestación, no se observó feminización de los fetos masculinos durante exposiciones en sangre suficientemente superiores a las concentraciones esperadas en el semen de humanos. Se desconoce si los fetos masculinos se verán afectados negativamente tras la transferencia seminal de dutasterida.
Posología:Adultos (inclusive las personas de edad avanzada): La dosis recomendada de dutasterida es 1 cápsula (0.5 mg) tomada por vía oral 1 vez al día. Las cápsulas deben tragarse enteras y no masticarse ni abrirse, ya que el contacto con el contenido de las cápsulas puede provocar irritación de la mucosa orofaríngea. Las cápsulas se pueden tomar con o sin alimentos. Aunque se puede observar una mejoría al principio, se puede tardar hasta 6 meses en obtener una respuesta. No es necesario un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal: No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida. No se prevé que sea necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto que pueda ejercer la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dutasterida, por lo que se debe utilizar con cuidado en pacientes con una insuficiencia hepática de leve a moderada. La dutasterida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Población pediátrica: Dutasterida está contraindicado en niños y adolescentes. Forma de administración: Dutasterida puede administrarse en monoterapia o en tratamiento combinado con el bloqueante de los receptores adrenérgicos alfa tamsulosina (0.4 mg).
Efectos Colaterales: A continuación, se señalan las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos controlados así como la experiencia post-comercialización. Las reacciones adversas enumeradas de los ensayos clínicos corresponden a acontecimientos relacionados con el fármaco a juicio del investigador (con una incidencia igual o superior al 1%) y que han sido notificados durante el primer año de tratamiento en pacientes tratados con dutasterida con una incidencia superior que en los pacientes que recibieron placebo. Los acontecimientos adversos que se han obtenido tras la comercialización se han identificado a partir de las notificaciones espontáneas post-comercialización, por lo que se desconoce la incidencia real. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Impotencia (Incidencia durante el año 1 de tratamiento: 6.0%; Año 2 de tratamiento: 1.7%), alteración (disminución) de la libido (incidencia durante el año 1 de tratamiento: 3.7%; Año 2 de tratamiento: 0.6%), alteraciones de la eyaculación (incidencia durante el año 1 de tratamiento: 1.8%; Año 2 de tratamiento: 0.5%), trastornos mamarios (incidencia durante el año 1 de tratamiento: 1.3%; Año 2 de tratamiento: 1.3%). Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas, que incluye erupción, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema (incidencia estimada a partir de los datos post-comercialización; frecuencia no conocida). Trastornos psiquiátricos: Estado depresivo (frecuencia no conocida). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia (principalmente, pérdida del pelo del cuerpo), hipertricosis (poco frecuentes). Trastornos del aparato reporductor y de la mama: Dolor e hinchazón testicular (frecuencia no conocida).
Contraindicaciones:Dutasterida está contraindicado en: Mujeres, niños y adolescentes. Pacientes con hipersensibilidad a dutasterida, otros inhibidores de la 5-alfa-reductasa, soja, cacahuetes o a alguno de los excipientes. Pacientes con insuficiencia hepática grave.
Precauciones: El tratamiento de combinación debe prescribirse tras una cuidadosa evaluación del beneficio/riesgo, debido al potencial incremento del riesgo de reacciones adversas (como insuficiencia cardíaca) y después de haber considerado otras opciones terapéuticas, incluidas las monoterapias. Insuficiencia cardíaca: En 2 estudios clínicos de 4 años de duración, la incidencia de insuficiencia cardíaca (un término compuesto de los acontecimientos notificados, principalmente insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor entre los pacientes que tomaron el tratamiento combinado con dutasterida y un alfa-bloqueante, principalmente tamsulosina, que entre los que no tomaron este tratamiento combinado. La incidencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤1%) y variable entre los 2 estudios. Efectos sobre el antígeno prostático específico (PSA) y detección de cáncer de próstata: Debe realizarse un tacto rectal así como otros métodos de evaluación del cáncer de próstata antes de iniciar tratamiento con dutasterida y posteriormente de forma periódica. La concentración del antígeno prostático específico en suero (PSA) es un elemento importante en la detección del cáncer de próstata. La dutasterida provoca una disminución média de los niveles de PSA en suero de un 50% aproximadamente tras 6 meses de tratamiento. En aquellos pacientes en tratamiento con dutasterida, se debe establecer un nuevo valor PSA basal tras 6 meses de tratamiento. Posteriormente, y de forma regular, se recomienda monitorizar los valores de PSA. Cualquier aumento confirmado respecto a la concentración más baja de PSA durante el tratamiento con dutasterida podría indicar la presencia de un cáncer de próstata (en concreto, tumores de alto grado) o el incumplimiento terapéutico con dutasterida. Este aumento debe evaluarse cuidadosamente aunque los valores sigan estando comprendidos en el intervalo de normalidad establecido para los hombres que no estén tomando un inhibidor de la 5-alfa-reductasa. Para interpretar un valor del PSA de un paciente en tratamiento con dutasterida se debe disponer de los valores de PSA previos para su comparación. El tratamiento con dutasterida no interfiere en el empleo del PSA como herramienta de apoyo en el diagnóstico del cáncer de próstata después de haber establecido un nuevo nivel basal Los niveles totales de PSA vuelven al estado basal en el plazo de 6 meses después de interrumpir el tratamiento. La proporción de PSA libre/total permanece constante aunque esté bajo la influencia de la dutasterida. Si los médicos deciden emplear el porcentaje de PSA libre como indicador de la detección del cáncer de próstata en varones tratados con dutasterida, no es necesario realizar ningún ajuste a este valor. Cáncer de próstata y tumores de grado elevado: Los resultados de un ensayo clínico (el estudio REDUCE) llevado a cabo en varones con un riesgo elevado de cáncer de próstata mostraron una mayor incidencia de cánceres de próstata de grado 8-10 en la escala de Gleason en los pacientes tratados con dutasterida, en comparación con el placebo. La relación existente entre la dutasterida y el cáncer de próstata de grado elevado no está clara. Los varones que tomen dutasterida deben someterse a evaluaciones periódicas del riesgo de cáncer de próstata, que incluyan los análisis del PSA. Cápsulas rotas: Dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que las mujeres, los niños y los adolescentes deben evitar el contacto con las cápsulas rotas. Si se produce el contacto con cápsulas rotas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática. La dutasterida debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Cáncer de mama: Durante los ensayos clínicos y en el período post-comercialización, se han notificado casos de cáncer de mama en hombres que tomaban dutasterida. Los médicos deben indicar a sus pacientes que notifiquen a la mayor brevedad cualquier cambio que perciban en el tejido mamario, como bultos o secreciones del pezón. Actualmente no está clara la existencia de una relación causal entre la incidencia de cáncer de mama en varones y el uso prolongado de dutasterida.
Interacciones Medicamentosas:Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de la dutasterida: Uso concomitante con la CYP3A4 o inhibidores de la glucoproteína P: Dutasterida se elimina principalmente a través de la vía metabólica. Los estudios in vitro indican que su metabolismo está catalizado por las enzimas CYP3A4 y CYP3A5. No se han realizado estudios formales sobre interacciones con inhibidores potentes de la CYP3A4. No obstante, en un estudio farmacocinético poblacional, las concentraciones de dutasterida en suero fueron de 1.6 a 1.8 veces superiores respectivamente, en un pequeño número de pacientes tratados de forma simultánea con verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados de la CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P) frente a otros pacientes. La combinación a largo plazo de dutasterida con fármacos que son inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (p. ej., ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol y ketoconazol, administrados por vía oral) puede aumentar las concentraciones de dutasterida en suero. No es probable que se produzca una inhibición adicional de la 5-alfa-reductasa durante exposiciones crecientes de dutasterida. Sin embargo, puede considerarse la posibilidad de reducir la frecuencia de administración de dutasterida si se observan efectos adversos. Debe tenerse en cuenta que, en el caso de inhibición enzimática, puede prolongarse su larga semivida y alcanzar un nuevo estado de equilibrio puede llevar más de 6 meses de tratamiento simultáneo. La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó a la farmacocinética de dutasterida. Efectos de dutasterida en la farmacocinética de otros fármacos: Dutasterida no tiene ningún efecto en la farmacocinética de la warfarina o la digoxina. Esto indica que dutasterida no inhibe ni induce a la enzima CYP2C9 ni al transportador de la glucoproteína P. Los estudios de interacción in vitro indican que dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 o CYP3A4. In vitro, dutasterida no es metabolizada por las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y CYP2D6 del citocromo P450 humano.
Laboratorio