Composición:Rexulti® 0.5: Cada comprimido recubierto contiene: Brexpiprazol 0.5 mg. Excipientes: Lactosa Monohidrato, Almidón de Maíz, Celulosa Microcristalina, Hiprolosa, Hiprolosa de Baja Sustitución, Estearato de Magnesio, Hipromelosa, Talco, Dióxido de Titanio, Oxido de Hierro Rojo y Oxido de Hierro Amarillo. Rexulti® 1: Cada comprimido recubierto contiene: Brexpiprazol 1 mg. Excipientes: Lactosa Monohidrato, Almidón de Maíz, Celulosa Microcristalina, Hiprolosa, Hiprolosa de Baja Sustitución, Estearato de Magnesio, Hipromelosa, Talco, Dióxido de Titanio y Óxido de Hierro Amarillo. Rexulti® 2: Cada comprimido recubierto contiene: Brexpiprazol 2 mg. Excipientes: Lactosa Monohidrato, Almidón de Maíz, Celulosa Microcristalina, Hiprolosa, Hiprolosa de Baja Sustitución, Estearato de Magnesio, Hipromelosa, Talco, Dióxido de Titanio y Oxido de Hierro Amarillo y Oxido de Hierro Negro u Oxido Ferroso Férrico. Rexulti® 3: Cada comprimido recubierto contiene: Brexpiprazol 3 mg. Excipientes: Lactosa Monohidrato, Almidón de Maíz, Celulosa Microcristalina, Hiprolosa, Hiprolosa de Baja Sustitución, Estearato de Magnesio, Hipromelosa, Talco, Dióxido de Titanio y Oxido de Hierro Rojo y Oxido de Hierro Negro u Oxido Ferroso Férrico. Rexulti® 4: Cada comprimido recubierto contiene: Brexpiprazol 4 mg. Excipientes: Lactosa Monohidrato, Almidón de Maíz, Celulosa Microcristalina, Hiprolosa, Hiprolosa de Baja Sustitución, Estearato de Magnesio, Hipromelosa, Talco, Dióxido de Titanio. Contiene Lactosa.
Acción Terapéutica:Código ATC: N05AX16.
Indicaciones:Brexpiprazol está indicado en pacientes adultos para: Administrar como tratamiento adyuvante a los antidepresivos, para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). Tratamiento de la esquizofrenia.
Propiedades:Propiedades farmacológicas: Nombre químico de brexpiprazol y su composición estructural: 7-{4-[4-(1-benzotiofen-4-il) piperazin-1-il]butiloxi}quinolin-2(1H)-ona.
Brexpiprazol tiene alta afinidad (Ki <5 nM) para varios receptores monoaminérgicos que incluyen receptores de serotonina 5 HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, dopamina D2, D3 y noradrenérgicos α1A, α 1B, α1D y α2C. Brexpiprazol actúa como un agonista parcial en los receptores 5-HT1A, D2 y D3 y como un antagonista en los receptores 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D y α2C. Brexpiprazol exhibe una afinidad moderada para el receptor de histamina H1 (19 nM) y una afinidad muy débil por el receptor muscarínico M1 (inhibición del 67% a 10 µM). La ocupación de la respuesta a la dosis y la relación de exposición cerebro/plasma se determinaron in vivo o ex vivo para los receptores D2/D3, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT6 y 5-HT7, así como para el transportador de 5-HT en los estudios preclínicos. Estos resultados son consistentes con las afinidades de unión in vitro e indican que brexpiprazol puede tener actividad potente en varios objetivos en el sistema nervioso central (SNM) con exposiciones plasmáticas importantes. A pesar de una baja actividad intrínseca en el receptor D2 y el efecto antipsicótico potente, brexpiprazol mostró baja responsabilidad de la catalepsia (modelo animal para el efecto secundario extrapiramidal) y para inducir discinesia tardía (indicativo de aumento de la sensibilidad post-sinápticas de los receptores D2). Las potencias de estos efectos fueron similares o inferiores a otros agentes antipsicóticos. Brexpiprazol mostró muy baja tendencia a inducir ptosis (modelo animal para la sedación) y su afinidad de unión relativamente baja al receptor H1 en comparación a la del receptor D2 sugeriría además un bajo potencial de efecto sedante relacionado al receptor H1. Brexpiprazol no prolonga el QTcI o QTcF en el rango de la dosis clínica (4 mg) o supraterapéutica (12 mg) y no se ha observado una correlación entre las concentraciones de brexpiprazol y la prolongación del QTci o QTcF. No se observaron cambios categóricos aparentes, dependientes de la dosis en el QTc y brexpiprazol. Mecanismo de acción: Brexpiprazol se une con alta afinidad a múltiples receptores de serotonina, dopamina y noradrenérgicos; aunque el mecanismo preciso de acción de brexpiprazol en el tratamiento de condiciones psiquiátricas es desconocido, se cree que la farmacología de brexpiprazol está mediada por una combinación de actividades de alta afinidad de unión y funcionales en múltiples receptores monoaminérgicos. Tiene actividad moduladora en los sistemas de serotonina y dopamina que combina la actividad agonista parcial en los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y dopaminérgicos D2 con actividad antagonista en los receptores serotoninérgicos 5-HT2A, con altas afinidades similares en todos estos receptores (Ki: 0.1-0.5 nM). Brexpiprazol también muestra actividad antagonista en el receptor noradrenérgico α1B/2C con afinidad en el mismo intervalo Ki sub-nanomolar (Ki: 0.2-0.6 nM). La actividad agonista parcial del receptor 5-HT1A/D2 en combinación con el antagonismo de los receptores 5-HT2A y α1B/2C de brexpiprazol puede contribuir con la eficacia antipsicótica y antidepresiva. Resistencia in vitro: Sin datos. Resistencia clínica: Sin datos. Propiedades de farmacocinética (absorción, distribución, biotransformación, eliminación): Absorción: Brexpiprazol se absorbe bien tras la administración del comprimido recubierto, con concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan a las 4.0 horas después de la administración de una sola dosis; la biodisponibilidad oral absoluta de la formulación del comprimido recubierto es del 95.1%. Las concentraciones en estado estacionario de brexpiprazol se alcanzan a los 10-12 días de dosificación. Brexpiprazol se puede administrar con o sin alimentos. La administración de un comprimido recubierto de brexpiprazol 4 mg con una comida estándar rica en grasas no afectó significativamente la Cmax o AUC de brexpiprazol. Tras la administración de dosis únicas y múltiples 1 vez al día, la exposición a brexpiprazol (Cmax y AUC) aumenta de forma proporcional a la dosis administrada. Los estudios in vitro de brexpiprazol no indican que brexpiprazol es un sustrato de transportadores de flujo de salida como MDRI (P-gp) y BCRP. Distribución: El volumen de distribución de brexpiprazol tras la administración intravenosa es alto (1.56±0.418 l/kg), lo que indica una distribución extravascular. Brexpiprazol está altamente unido a las proteínas en el plasma (superior al 99%) a la albúmina sérica y la glicoproteína 1-ácida y su unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática. Sobre la base de los resultados de estudios in vitro, la unión a proteínas de brexpiprazol no se ve afectada por la warfarina, diazepam y digitoxina. Metabolismo y eliminación: Con base en estudios de metabolismo in vitro de brexpiprazol utilizando citocromo P450 humano recombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), se demostró que el metabolismo de brexpiprazol está mediado principalmente por el CYP3A4 y CYP2D6. Además, se evaluó el potencial inhibidor in vitro de brexpiprazol en MDR1 (P-gp), OAT1, OAT3, OCT2, múltiples fármacos y toxinas extrusoras (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 y OCT1; brexpiprazol solamente se identificó como un inhibidor potencial del transportador de flujo de salida de la BCRP, pero no se consideró como un inhibidor para los otros transportadores analizados. Brexpirazol in vivo se metaboliza principalmente por medio de enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Después de las administraciones de dosis únicas y múltiples, brexpiprazol y un metabolito principal, DM 3411, son los restos predominantes del medicamento en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el DM-3411 representa del 23.1% al 47.7% de la exposición a brexpiprazol (AUC) en el plasma. Cabe señalar que los estudios preclínicos in vivo han demostrado que a exposiciones plasmáticas clínicamente relevantes de brexpiprazol, las exposiciones del cerebro a DM-3411 estaban por debajo del límite de detección. Por lo tanto, DM-3411 se considera que no contribuye a los efectos terapéuticos de brexpiprazol. Con base en los resultados de los datos in vitro, brexpiprazol mostró poca o ninguna inhibición de las isoenzimas del CYP450. Después de una dosis oral única de brexpiprazol marcado [14C]-l, aproximadamente el 24.6% y el 46% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. Menos del 1% del brexpiprazol sin cambios se excretó en la orina y aproximadamente el 14% de la dosis oral se recuperó inalterado en las heces. La depuración oral aparente del comprimido recubierto vía oral de brexpiprazol después de la administración 1 vez al día es de 19.8 (±11.4) ml/h/kg. Después de la administración 1 vez al día múltiple de brexpiprazol, la eliminación terminal de vida media de brexpiprazol y su principal metabolito, DM-3411, es de 91.4 horas y 85.7 horas, respectivamente. Poblaciones especiales: Edad/género: Después de la administración de una dosis única de brexpiprazol (2 mg), los sujetos de edad avanzada (mayores de 65 años) mostraron una exposición sistémica al brexpiprazol similar (AUC y Cmax) en comparación con los sujetos adultos (18-45 años) y los sujetos femeninos mostraron una exposición sistémica al brexpiprazol un 40% a 50% más alta, aproximadamente (AUC y Cmax) en comparación con los sujetos masculinos. La evaluación farmacocinética de la población identificó a la edad y el sexo femenino como covariables estadísticamente significativas que afectan la PK de brexpiprazol, pero no se consideran clínicamente relevantes. Raza: Aunque no se realizó ningún estudio específico de farmacocinética para investigar los efectos de la raza sobre la disposición de brexpiprazol, la evaluación de farmacocinética de la población no reveló ninguna evidencia de diferencias clínicamente significativas relacionadas con la raza en la farmacocinética de brexpiprazol. Metabolizadores lentos del CYP2D6: Aproximadamente el 8% de los sujetos de raza blanca y del 3% al 8% de los de los sujetos de raza negra/afroamericanos carecen de la capacidad para metabolizar los sustratos del CYP2D6 y se clasifican como metabolizadores lentos (ML), mientras que el resto son metabolizadores rápidos (MR). La evaluación farmacocinética de la población muestra que los ML del CYP2D6 tienen 47% mayor exposición a brexpiprazol en comparación con los MR. Tabaquismo: Con base en los estudios realizados con enzimas hepáticas humanas in vitro, brexpiprazol no es un sustrato del CYP1A2. Por lo tanto, fumar no debe tener un efecto sobre la farmacocinética de brexpiprazol. Eficacia clínica: Trastorno depresivo mayor: La eficacia de brexpiprazol en el tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor (TDM) se demostró en 2 estudios de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fija de pacientes adultos que cumplían los criterios del DSM-IV-TR para el TDM, con o sin síntomas de ansiedad , que tuvieron una respuesta inadecuada a la terapia previa con antidepresivos (1 a 3 cursos) en el episodio actual y que también demostraron una respuesta inadecuada a lo largo de las 8 semanas de tratamiento prospectivo antidepresivo (escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberación controlada, sertralina, duloxetina de liberación retardada, o venlafaxina de liberación prolongada). La respuesta inadecuada durante la fase prospectiva del tratamiento antidepresivo fue definida como la presencia de síntomas persistentes sin mejora sustancial durante todo el curso del tratamiento. El criterio de valoración primario fue el cambio desde el valor basal hasta la semana 6 en la escala de Valoración de la Depresión de Montgomery Asberg (MADRS), una escala de 10 elementos aplicada por el médico clínico, utilizada para evaluar el grado de sintomatología depresiva (tristeza aparente, tristeza reportada, tensión interna, reducción del sueño, reducción del apetito, dificultades de concentración, lasitud, incapacidad de sentir, pensamientos pesimistas y pensamientos suicidas). El criterio de valoración secundario clave fue la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS), un instrumento de autoevaluación de 3 elementos utilizado para evaluar el impacto de la depresión en 3 dominios del funcionamiento (trabajo/escuela, vida social y vida familiar) con cada elemento calificado desde 0 (nada) a 10 (extremo). En la aleatorización, la media de la puntuación total de la MADRS fue de 27. En los 2 estudios de 6 semanas, controlados con placebo, brexpiprazol + TAD 2 mg/día y 3 mg/día demostraron una eficacia sobre el placebo + TAD en la reducción de la media de las puntuaciones totales de la MADRS. Brexpiprazol + TAD 2 mg/día y 3 mg/día también demostraron una eficacia sobre el placebo + TAD para mejorar el funcionamiento según lo medido mediante la puntuación media de la SDS. Los resultados de los parámetros clave de eficacia primaria y secundaria en ambos estudios de dosis fijas, se muestran a continuación. Un examen de los subgrupos de población no reveló evidencia de respuesta diferente basada en la edad, el género, la raza o la elección del antidepresivo prospectivo.
Esquizofrenia: La eficacia de brexpiprazol en dosis de 2 mg/día y 4 mg/día en adultos con esquizofrenia, se demostró en 2 estudios de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fija, en pacientes que cumplieron los criterios del DSM-IV-TR para la esquizofrenia. El criterio de valoración primario de la eficacia de ambos estudios fue el cambio desde el valor basal hasta la semana 6 en la puntuación total de la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS) utilizando el análisis de MMRM. El instrumento principal para la evaluación de la eficacia fue la Escala de Síndromes Positivos y Negativos, un inventario de varios elementos validado compuesto de 5 factores para evaluar los síntomas positivos, síntomas negativos, pensamientos desorganizados, hostilidad/excitación descontrolada y la ansiedad/depresión. La puntuación total de PANSS puede variar de 30 (síntomas ausentes) hasta 210 (extremo). El criterio de valoración secundario clave de ambos estudios fue el cambio desde el valor basal hasta la semana 6 en la puntuación total de la Escala de Impresión Clínica Global - Severidad de la Enfermedad (CGI-S), una escala validada que es aplicada por el médico clínico, que mide el estado actual de la enfermedad del paciente y el estado clínico general, en una escala de 1 (normal, sin enfermedad) a 7 puntos (extremadamente enfermo). En ambos estudios, brexpiprazol 4 mg/día demostró una eficacia sobre el placebo en la puntuación total de la PANSS y mostró una mayor mejoría en la puntuación de CGI-S en comparación con el placebo. En un estudio, brexpiprazol 2 mg/día demostró una eficacia sobre el placebo en la puntuación total de la PANSS y la puntuación de CGI-S. Los resultados de los parámetros clave de eficacia primaria y secundaria para ambos estudios de dosis fijas se muestran a continuación. El examen de los subgrupos de población basados en la edad, el género y la raza, no mostró ninguna evidencia estadística de respuesta diferente.
Mantenimiento: La seguridad y eficacia de brexpiprazol como tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos de entre 18 y 65 años, se demostraron en una fase de mantenimiento de 52 semanas de un estudio aleatorizado de retirada. Un análisis intermedio preespecificado demostró un tiempo estadística y significativamente más largo para la inminente recaída en los pacientes aleatorizados al grupo de brexpiprazol (1 mg/día a 4 mg/día), en comparación con los pacientes tratados con placebo y el estudio fue terminado posteriormente en forma temprana ya se demostró el mantenimiento de la eficacia. El análisis final demostró un mayor tiempo hasta la recaída inminente en los pacientes aleatorizados al grupo de brexpiprazol en comparación con los pacientes tratados con placebo. El criterio de valoración secundario clave, la proporción de sujetos que cumplieron los criterios de recaída inminente, fue menor en los pacientes tratados con brexpiprazol (13.5%) en comparación con el grupo placebo (38.5%). Datos de seguridad preclínica: Abuso/riesgo de abuso: Brexpiprazol no mostró ni un potencial para producir dependencia física en ratas ni un efecto de refuerzo en los monos rhesus. En un estudio de riesgo de abuso de medicamentos en ratas, no hubo signos evidentes de abstinencia que indicaran una dependencia física. Se considera que brexpiprazol no tiene potencial para producir dependencia física.
Posología: Para administración oral 1 vez al día con o sin alimentos. Trastorno depresivo mayor: La dosis inicial recomendada de brexpiprazol como tratamiento adyuvante es de 0.5 mg o 1 mg 1 vez al día. El ajuste de la dosis de 1 mg/día y hasta la dosis objetivo de 2 mg/día debe ocurrir a intervalos de hasta 1 semana, en base a la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. La dosis máxima recomendada es de 3 mg/día. Periódicamente reevaluar para determinar la necesidad de continuar y la dosis apropiada del tratamiento. Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de brexpiprazol en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, es de 1 mg 1 vez al día los días 1 a 4. El rango de dosis objetivo recomendada es de 2 mg a 4 mg 1 vez al día. Titular a 2 mg 1 vez al día en el día 5 hasta el día 7, a continuación, a 4 mg en el día 8 en función de la respuesta y la tolerabilidad clínica del paciente. La dosis diaria máxima recomendada es de 4 mg. Precauciones de la dosificación: Ajuste de la dosificación en la insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child-Pugh ≥ 7), la dosis máxima recomendada es de 2 mg 1 vez al día para pacientes con TDM y 3 mg 1 vez al día para pacientes con esquizofrenia. Ajuste de la dosificación en la insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal moderada, severa o terminal (depuración de creatinina CLcr <60 ml/minuto), la dosis máxima recomendada es de 2 mg 1 vez al día para pacientes con TDM y 3 mg 1 vez al día para pacientes con esquizofrenia. Modificaciones en la dosis en pacientes metabolizadores lentos del CYP2D6 y para su administración concomitante con inhibidores/inductores del CYP: Factores / Dosis ajustada:Metabolizadores lentos del CYP2D6: Metabolizadores lentos del CYP2D6 conocidos: Administrar la mitad de la dosis habitual. Metabolizadores lentos del CYP2D6 conocidos que toman inhibidores potentes/moderados del CYP3A4: Administrar 1/4 de la dosis habitual. Pacientes que toman inhibidores del CYP2D6 y/o inhibidores del CYP3A4: Inhibidores potentes del CYP2D6*: Administrar la mitad de la dosis habitual. Inhibidores potentes del CYP3A4: Administrar la mitad de la dosis habitual. Inhibidores potentes/moderados del CYP2D6 con inhibidores potentes/moderados del CYP3A4: Administrar 1/4 de la dosis habitual. Pacientes que toman inductores del CYP3A4: Inductores potentes del CYP3A4**: Duplicar la dosis habitual durante 1 a 2 semanas. *Rexulti® puede ser administrado sin ajuste de dosis en pacientes con TDM cuando se administra con inhibidores potentes del CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina). ** Si se interrumpe el inductor del CYP3A4 coadministrado, reducir la dosis al nivel original durante 1 a 2 semanas.
Efectos Colaterales:Datos de los ensayos clínicos: La Tabla 2 muestra las reacciones adversas con una incidencia >2% en base al número total de sujetos quienes recibieron brexpiprazol en los estudios controlados con placebo, de fase 2/3, completados (ya fuese en monoterapia o como terapia adyuvante coadministrada con antidepresivos o estimulantes comercializados) y observados más frecuentemente que con placebo.Tabla 2: Reacciones adversas reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con brexpiprazol y que ocurrieron con mayor incidencia que en los pacientes tratados con placebo, en estudios clínicos controlados con placebo. Trastornos gastrointestinales: Constipación, boca seca, dispepsia. Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: Fatiga. Infecciones e infestaciones: Nasofaringitis. Investigaciones: Aumento del peso. Metabolismo y trastornos de la nutrición: Incremento del apetito. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Dolor de espalda. Trastornos del sistema nervioso: Acatisia, mareos, somnolencia, temblor. Trastornos psiquiátricos: Agitación, ansiedad, insomnio, inquietud. 1. Estudios IND incluidos (Casos completados a la fecha de corte 17 de abril, 2015): 331-07-201, 331-07-202, 331-07-203, 331-08-205, 331-08-206, 331-08-207, 331-08-208, 331-08-209, 331-08-210, 331-08-211, 331-08-212, 331-08-213, 331-09-220, 331-09-221, 331-09-222, 331-09-224, 331-09-225, 331-09-226, 331-10-227, 331-10-228, 331-10-230, 331-10-231, 331-10-239, 331-10-240, 331-10-241, 331-10-242, 331-10-243, 331-10-244, 331-10-245, 331-10-246, 331-12-207, 331-12-291, 331-13-001, 331-13-002, 331-13-003, 331-13-008, 331-13-209, 14571A, 14767B, 15352A y 15353A; Estudios IND no de Estados Unidos 331-07-002, 331-10-001 y 331-10-005 (Japón) y Estudio 331-KOA-0701 (Corea). 2. Reacciones adversas a ser incluidas en las etiquetas e informaciones para prescribir locales sometidos para TDM y/o esquizofrenia. Las reacciones adversas que se presentaron en <2% pero consideradas médicamente relevantes, fueron hipersensibilidad y trastorno extrapiramidal. Reacciones adversas seleccionadas: Síntomas extrapiramidales: TDM: En los estudios de dosis fijas, controlados con placebo, de 6 semanas en TDM, en los pacientes tratados con brexpiprazol, la incidencia de eventos relacionados a SEP, excluyendo eventos de acatisia, fue del 6% versus 3% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con brexpiprazol fue del 9% versus 2% en los pacientes tratados con placebo. Esquizofrenia: En los estudios de dosis fijas, controlados con placebo, de 6 semanas en esquizofrenia, en los pacientes tratados con brexpiprazol, la incidencia de eventos relacionados a SEP reportados, excluyendo eventos de acatisia, fue del 5% versus 4% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con brexpiprazol fue del 6% versus 5% en los pacientes tratados con placebo. Distonía: Los síntomas de distonía pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos consisten en: espasmo de los músculos del cuello, algunas veces progresando hasta la opresión de la garganta, dificultad para deglutir, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, estos ocurren con mayor frecuencia y con mayor severidad con medicamentos antipsicóticos de primera generación de alta potencia y a dosis más altas. Un elevado riesgo de distonía aguda se observa en los hombres y los grupos de edad más jóvenes. Otras reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de Rexulti®: A continuación se muestran otras reacciones adversas (con una frecuencia de >1% y mayor que con placebo) en los estudios controlados con placebo, a corto plazo, en pacientes con TDM y esquizofrenia. El siguiente listado no incluye las reacciones adversas: 1) ya listadas en las tablas anteriores o en otro lugar en el etiquetado, 2) para los que era remota una causa del medicamento, 3) que eran tan generales como para ser poco informativas, 4) que fueron no consideradas que tengan implicaciones clínicas significativas, o 5) que ocurrieron a una velocidad igual o menor que el placebo. Trastornos oculares: Visión borrosa. Trastornos gastrointestinales: Náuseas, boca seca, hipersecreción salival, dolor abdominal, flatulencia. Infecciones e infestaciones: Infección de vías urinarias. Investigaciones: Aumento de prolactina en sangre. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia. Trastornos psiquiátricos: Sueños anormales, insomnio. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Hiperhidrosis.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Advertencias:Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada a la demencia: Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos tratados con placebo. Los análisis de 17 estudios controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman medicamentos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en los pacientes tratados con el medicamento de entre 1.6 y 1.7 veces el riesgo de muerte en los pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un estudio controlado típico de 10 semanas, la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con el medicamento era aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de alrededor del 2.6% en el grupo placebo. Brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia. Reacciones adversas cerebrovasculares: En los estudios controlados con placebo con algunos medicamentos antipsicóticos en pacientes de edad avanzada con demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), que incluyeron muertes, en comparación con los sujetos tratados con placebo. Riesgo de suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente en las enfermedades psicóticas y el trastorno depresivo mayor (TDM). La terapia con medicamentos debe ir acompañada de una estrecha supervisión y el tratamiento clínico adecuado de los pacientes de alto riesgo. Síndrome neuroléptico maligno (SNM): Un complejo de síntomas potencialmente mortales a veces referido como síndrome neuroléptico maligno (SNM) ha sido reportado en asociación con la administración de los medicamentos antipsicóticos incluido el brexpiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Otros signos pueden ser la elevación de los niveles de creatina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, deben interrumpirse todos los medicamentos antipsicóticos incluido el brexpiprazol. Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia de medicamentos debe ser considerada cuidadosamente. Discinesia tardía: En pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos puede desarrollarse un síndrome de movimientos involuntarios, potencialmente irreversibles y discinéticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser mayor entre los sujetos de edad avanzada, especialmente las mujeres ancianas, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, al inicio del tratamiento antipsicótico, cuáles son los pacientes propensos a desarrollar el síndrome. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente en tratamiento con brexpiprazol, se debe considerar reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento. Parámetros metabólicos: Hiperglucemia y diabetes mellitus: La hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, ha sido reportada en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Los pacientes tratados con antipsicóticos deben ser observados para detectar signos y síntomas de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para la diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) deben ser monitoreados regularmente para detectar el empeoramiento del control de la glucosa. Aumento de peso y dislipidemia: Los medicamentos antipsicóticos se han asociado con cambios en el metabolismo, incluido el aumento de peso y la dislipidemia. Se recomienda el control clínico de peso. Aumento de peso: Esquizofrenia: El porcentaje de pacientes en los estudios de dosis fija a corto plazo que tuvieron un aumento de potencial y clínicamente relevante en el peso corporal (>7%) fue de 10.5% y 10.2% en los grupos de Rexulti® 2 y 4 mg/día, respectivamente, en comparación con 4.1% en el grupo placebo. El incremento medio de peso corporal en los estudios a corto plazo en la última visita fue 1.2 kg para los grupos de Rexulti® 2 y 4 mg/día en comparación con 0.2 kg en el grupo de placebo. En los estudios de esquizofrenia en diseño abiertos a largo plazo, el cambio medio en el peso corporal desde el valor basal hasta la última visita fue de 1.1 kg. TDM: El porcentaje de pacientes en los estudios de dosis fija a corto plazo que tuvieron un aumento de potencial y clínicamente relevante en el peso corporal (>7%) fue de 4.8% y 2.2% en los grupos de Rexulti® 2 y 3 mg/día, respectivamente, en comparación con 2.0% en el grupo placebo. El incremento medio de peso corporal en los estudios de dosis fija a corto plazo en la última visita fue de 1.6 kg en ambos grupos de Rexulti® de 2 y 3 mg/día en comparación con 0.3 kg en el grupo placebo. En los estudios de depresión de diseño abiertos a largo plazo, el cambio medio en el peso corporal desde el valor basal hasta la última visita, fue de 2.7 kg. Lípidos: Esquizofrenia: En los estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fijas en pacientes con esquizofrenia, los cambios en el colesterol total, LDL colesterol y HDL colesterol en ayuno, fueron similares en los pacientes tratados con Rexulti® y placebo. TDM: En los estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fijas en pacientes con TDM, los cambios en el colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL en ayunas fueron similares en los pacientes tratados con Rexulti® y placebo. Hipotensión ortostática y síncope: Las reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática pueden incluir mareos, vértigo y taquicardia. Generalmente, estos riesgos son mayores en el inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones adversas o con riesgo elevado de desarrollar complicaciones a causa de hipotensión, incluyen a aquellos con deshidratación, hipovolemia, tratamiento con medicación antihipertensiva, antecedentes de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, isquemia o alteraciones de la conducción), antecedentes de enfermedad cerebrovascular, así como los pacientes que no han sido tratados con antipsicóticos. En tales pacientes, considerar el uso de una dosis inicial más baja y la titulación más lenta y monitorear los signos vitales ortostáticos. Convulsiones: Al igual que con otros medicamentos antipsicóticos, brexpiprazol debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que potencialmente puedan reducir el umbral de convulsión. Las condiciones que disminuyen el umbral de convulsión pueden ser más frecuentes en pacientes de 65 años o más. Regulación de la temperatura corporal: La interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central ha sido atribuida a los antipsicóticos. Se recomienda precaución cuando se prescribe brexpiprazol a pacientes que presentarán las condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio intenso, exposición a calor extremo, que reciben medicación concomitante con actividad anticolinérgica o pacientes sujetos a una deshidratación. Disfagia: La alteración de la motilidad esofágica y la aspiración se han asociado con la administración de medicamentos antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con demencia de Alzheimer avanzada. Brexpiprazol y otros medicamentos antipsicóticos deben utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. Trastornos del control de impulsos/conductas compulsivas: Muy raramente se han reportado informes post-comercialización de trastornos del control de impulsos, incluyendo juegos de azar, en pacientes tratados con brexpiprazol y otros antipsicóticos con actividad agonista parcial de los receptores de dopamina. Los pacientes con historia previa de trastornos del control de impulsos pueden estar en riesgo aumentado y deben ser monitoreados cuidadosamente. Debido a que los pacientes podrían no reconocer estas conductas como anormales, es importante que los médicos pregunten a los pacientes o sus cuidadores en forma específica acerca del desarrollo de nuevos o el aumento de trastornos del control de impulsos u otras conductas compulsivas mientras están siendo tratados con brexpiprazol. Debe hacerse énfasis en que los síntomas de control de impulsos pueden estar asociados a trastornos subyacentes. Las conductas compulsivas podrían resultar en daño al paciente y a otras personas, si no son reconocidas.
Precauciones:Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Al igual que con otros antipsicóticos que tienen el potencial de alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, los pacientes deben tener cuidado al utilizar máquinas peligrosas, incluidos los vehículos de motor hasta estar seguros de que la terapia con brexpiprazol no los afecta negativamente. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child-Pugh ≥ 7) generalmente tuvieron una mayor exposición a brexpiprazol que los pacientes con función hepática normal; por lo tanto, se reduce la dosis máxima. En sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática (Child-Pugh clases A, B y C), el AUC de brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg), en comparación con los sujetos sanos, aumentó en 24% en pacientes con insuficiencia hepática leve, aumentó en 60% en la insuficiencia hepática moderada y no cambió en insuficiencia hepática severa. Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal (CLcr <60 ml/minuto) tuvieron una mayor exposición a brexpiprazol que los pacientes con función renal normal; por lo tanto, se reduce la dosis máxima. En sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min), el AUC de brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg) en comparación con sujetos sanos emparejados, se incrementó en un 68% mientras que su Cmax no se modificó. Fertilidad, embarazo y lactancia: No se ha establecido el uso seguro de brexpiprazol durante el embarazo o la lactancia; por lo tanto, la administración de brexpiprazol en el embarazo, en madres que amamantan, o en mujeres en edad fértil, requiere que se evalúen los beneficios del tratamiento frente a los posibles riesgos para la madre y el niño. Los recién nacidos expuestos a los medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo están en riesgo de presentar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. Se han reportado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos de la alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en severidad; mientras que en algunos casos los síntomas se han autolimitado, en otros casos los recién nacidos han requerido ingresar a la unidad de cuidados intensivos y una hospitalización prolongada. Se desconoce el efecto de brexpiprazol sobre el trabajo de parto y el parto mismo en los seres humanos. El parto en las ratas no se vio afectado por brexpiprazol. Brexpiprazol se excretó en la leche de ratas durante la lactancia. Se desconoce si brexpiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se debe decidir la interrupción de la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta el riesgo que conlleva la interrupción del medicamento para la madre. Uso pediátrico: La seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años aún no han sido evaluadas sistemáticamente. Uso geriátrico: Los estudios clínicos de brexpiprazol no incluyeron un número suficiente de sujetos mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la dosis para un paciente de edad avanzada debe administrarse con precaución, usualmente iniciando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. Sobre la base de los resultados de un estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK), el perfil de PK de la administración oral 1 vez al día de brexpiprazol (hasta 3 mg/día durante 14 días), como terapia complementaria en el tratamiento de sujetos de edad avanzada (70 a 85 años de edad, N = 11) con TDM, fue comparable al de los sujetos adultos con TDM. Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada a demencia, tratados con medicamentos antipsicóticos, tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos tratados con placebo. Otras poblaciones especiales: No se requiere ajuste de la dosis de brexpiprazol en función del sexo, la raza o el estado de tabaquismo del paciente (véase Poblaciones especiales). Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad: El tiempo de vida del potencial carcinogénico de brexpiprazol se evaluó en un estudio de 2 años en ratones ICR y ratas Sprague-Dawley. Brexpiprazol se administró por vía oral (sonda nasogástrica) durante 2 años a ratones en dosis de 0.75, 2 y 5 mg/kg/día (0.9 a 6.1 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos [MRHD] de 4 mg para un paciente de 60 kg basado en el área de superficie corporal). No hubo aumento en la incidencia de tumores en los hombres en cualquier grupo de dosis. En ratones hembra, hubo un aumento en la incidencia del adenocarcinoma de la glándula mamaria y carcinoma adenoescamoso y el adenoma de la parte distal de la glándula pituitaria. Brexpiprazol se administró por vía oral (sonda nasogástrica) durante 2 años a ratas a dosis de 1 mg, 3 mg y 10 mg/kg/día en ratas macho o 3 mg, 10 mg y 30 mg/kg/día en ratas hembra (para machos de 2.4 a 24.3 veces y para las hembras 7.3 a 72.9 veces la DMRH oral de 4 mg para un paciente de 60 kg con base al área de superficie corporal). La administración a largo plazo de brexpiprazol a ratas no indujo lesiones neoplásicas. Los cambios proliferativos y/o neoplásicos en las glándulas mamarias y pituitaria de roedores se observaron después de la administración crónica de medicamentos antipsicóticos y considera que están mediados por la prolactina. El potencial para aumentar el nivel de prolactina en suero del brexpiprazol se demostró tanto en ratones como en ratas. La relevancia para el riesgo humano de los resultados de los tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores es desconocida. El potencial mutagénico de brexpiprazol se analizó en el ensayo de mutación inversa en bacterias in vitro, el ensayo de mutación directa de genes in vitro en células de linfoma de ratón, el ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino (CHO), el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas y el ensayo de síntesis de ADN no programada en ratas. In vitro con células de mamíferos, brexpiprazol fue mutagénico y clastogénico pero esto ocurrió a dosis que indujeron citotoxicidad. No se observó mutagenicidad o genotoxicidad en otros estudios. De acuerdo a una ponderación de las pruebas, brexpiprazol no se considera que presente un riesgo genotóxico para los seres humanos a exposiciones y dosis terapéuticas. Brexpiprazol se administró 1 vez al día por sonda oral a ratas hembras a dosis de 0, 0.3, 3 ó 30 mg/kg/día antes del apareamiento con machos sin tratar y continuando a través de la concepción y la implantación. Se observó un período diestrual prolongado y disminución de la fertilidad a dosis de 3 mg y 30 mg/kg/día. A 30 mg/kg/día se observó una ligera prolongación de la fase de apareamiento y no se observó un aumento significativo de las pérdidas de preimplantación. La dosis (máxima) sin efecto adverso observado de brexpiprazol fue de 0.3 mg/kg/día (0,7 veces la dosis humana máxima recomendada de 4 mg por vía oral para un paciente de 60 kg con base en área de superficie corporal). Brexpiprazol se administró 1 vez al día por sonda oral a ratas macho a dosis de 0, 3, 10 o 100 mg/kg/día. Después de 63 días de tratamiento, los machos tratados fueron cohabitados con hembras no tratadas por un máximo de 14 días. No se observaron diferencias notables en la duración de los índices de copulación o de fertilidad en cualquier grupo tratado con brexpiprazol. Efectos teratogénicos: Brexpiprazol no fue teratogénico y no causó efectos adversos en el desarrollo en los estudios de toxicidad del desarrollo en los que se administró brexpiprazol a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis a dosis de hasta 30 mg/kg/día (73 veces y 146 veces para ratas y conejos, respectivamente, de la dosis humana máxima recomendada de 4 mg/día por vía oral para un paciente de 60 kg con base en el área de superficie corporal). En 1 estudio de desarrollo embrionario y fetal de conejos (a 150 mg/kg/día, una dosis que induce toxicidad materna), se observó disminución del peso corporal, retraso en la osificación y mayor incidencia de las variaciones viscerales y esqueléticas en los fetos. Toxicidad cardiovascular: La disminución de la presión arterial y la prolongación del intervalo QT y QTc se observaron en el perro consciente en el estudio de farmacología de seguridad del estudio de toxicidad de las dosis repetidas de 13 semanas con los monos y en el estudio de toxicidad juvenil con los perros. Se sugirió que el efecto de brexpiprazol en la disminución de la presión sanguínea se debe a un bloqueo de los α1-adrenoceptores en los vasos sanguíneos periféricos, lo que es coherente con el perfil farmacológico de este compuesto.
Interacciones Medicamentosas:Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Brexpiprazol es predominantemente metabolizado por la CYP3A4 y CYP2D6. Sobre la base de los resultados de los estudios de interacción medicamentosa, la dosificación debe ajustarse a la mitad de la dosis recomendada en los pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o CYP3A4. En función de las estimaciones de los análisis de PK de la población, se espera que los metabolizadores rápidos (EM) del CYP2D6 que reciben inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6 o los metabolizadores lentos (PM) del CYP2D6 que reciben inhibidores potentes del CYP3A4, tengan concentraciones de brexpiprazol de 4 a 5 veces más altas aproximadamente; posteriormente, la dosis de brexpiprazol debe ser acompañada con una reducción de su dosis a ¼ de la dosis recomendada en estas situaciones (véase Posología). Si se utiliza brexpiprazol concomitantemente con un potente inductor del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina), es necesario aumentar la dosis en 2 veces y ajustar aún más que en función de la respuesta clínica (véase Posología). Medicamentos: Quinidina y otros inhibidores potentes del CYP2D6: La coadministración de una dosis única de 2 mg por vía oral de brexpiprazol con quinidina (324 mg/día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP2D6, aumentó el AUC de brexpiprazol en un 94%. Ketoconazol y otros inhibidores potentes del CYP3A4: La coadministración de ketoconazol (200 mg 2 veces al día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP3A4, con una dosis oral única de 2 mg de brexpiprazol, aumentó el AUC de brexpiprazol en un 97%. Ticlopidina y otros inhibidores del CYP2B6: La coadministración de una dosis oral única de 2 mg brexpiprazol con ticlopidina (250 mg 2 veces al día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP2B6, no tuvo efecto sobre brexpiprazol. Rifampicina y otros inductores del CYP3A4: La coadministración de rifampicina (600 mg 2 veces al día durante 12 días), un potente inductor del CYP3A4, con una dosis oral única de 4 mg de brexpiprazol, dio como resultado en un 31% y un 73% de disminución aproximada en la Cmax y AUC de brexpiprazol. Modificadores del pH del ácido gástrico: La coadministración de omeprazol (40 mg 1 vez al día, 5 días), un inhibidor de la bomba de protones ampliamente utilizado (IBP), con una dosis oral única de brexpiprazol (4 mg) no produjo ningún efecto sobre la absorción de brexpiprazol. Tampoco se espera que otros modificadores del pH del ácido gástrico (IBP, antagonistas del receptor H2, etc.) afecten la absorción de brexpiprazol. Potencial de brexipiprazol para afectar a otros medicamentos: Sobre la base de los resultados de los estudios in vitro, es poco probable que brexpiprazol cause interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Los estudios clínicos muestran que brexpiprazol oral (2 mg/día, 11 días) no tuvo ningún efecto sobre el metabolismo del dextrometorfano (un sustrato del CYP2D6), lovastatina (un sustrato del CYP3A4) o bupropion (un sustrato del CYP2B6). Brexpiprazol no afecta la absorción de los medicamentos que son sustratos del transportador de BCRP (rosuvastatina) y el transportador de PgP (fexofenadina). Alimentos: La ingesta de alimentos no tiene efecto sobre la farmacocinética de brexpiprazol.
Sobredosificación: No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con brexpiprazol. El lavado gástrico y el tratamiento con un emético pueden ser útiles inmediatamente después de la sobredosis. En caso de sobredosis, se debe obtener un electrocardiograma y si está presente la prolongación del intervalo QT, se debe instituir la monitorización cardíaca. De lo contrario, el tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en la terapia de apoyo, manteniendo vías respiratorias, oxigenación y ventilación adecuadas, y tratamiento de los síntomas. La estrecha supervisión y control médico debe continuar hasta que el paciente se recupere. El carbón activado por vía oral y el sorbitol (50 g/240 ml), administrados 1 hora después de la ingestión oral de brexpiprazol, disminuyeron la Cmax y AUC de brexpiprazol en aproximadamente un 5% a un 23% y un 31% a un 39% respectivamente; sin embargo, no hay suficiente información disponible sobre el potencial terapéutico del carbón activado en el tratamiento de una sobredosis con brexpiprazol. Aunque no hay información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de una sobredosis con brexpiprazol, la hemodiálisis es poco probable que sea útil en el tratamiento de la sobredosis, ya que brexpiprazol se une fuertemente a las proteínas plasmáticas.
Conservación:Condiciones de almacenamiento: Almacénese en su envase original a temperatura por debajo de 30° C.
Observaciones: Debe mantenerse fuera del alcance de los niños, al igual que otros medicamentos. Su venta requiere prescripción médica.
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