Descripción: Rosuvitae® se fabrica en Europa según las buenas prácticas de fabricación (GMP) y presenta estudios de bioequivalencia realizados bajo directrices de la EMA. Rosuvitae® es un agente reductor de lípidos y actúa como inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa. Rosuvitae® está indicado como terapia adjunta a una dieta hipolipemiante para reducir el colesterol total elevado, LDL, Apo B y los niveles de triglicéridos y aumentar los niveles de HDL.
Acción Terapéutica: Rosuvitae® es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol. El principal lugar de acción de Rosuvitae® es el hígado, órgano diana para la disminución de los niveles de colesterol. Por un lado, Rosuvitae® aumenta el número de receptores hepáticos LDL y la absorción y el consecuente catabolismo de LDL. Por otro lado, también inhibe la síntesis hepática de VLDL. El resultado final es la reducción del número total de partículas VLDL y LDL.
Indicaciones:El tratamiento con Rosuvitae® está indicado como coadyuvante a la dieta en: Adultos: Hiperlipidemia primaria y dislipidemia mixta. Hipertrigliceridemia. Hiperlipoproteinemia familia tipo III. Hipercolesterolemia familiar homocigótica. Aterosclerosis generalizada. Pediatría: Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HEPH) en pacientes pediátricos de 10 a 17 años como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, C-LDL, y los niveles de Apob en adolescentes varones y niñas (al menos un año después de la menarquia). Tratamiento de la hipercolesterolemia Adultos, adolescentes y niños de edad igual o mayor de 10 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o dislipidemia mixta (tipo IIb) como tratamiento complementario a la dieta cuando la respuesta obtenida con la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, pérdida de peso) no ha sido adecuada. Hipercolesterolemia familiar homocigótica en tratamiento combinado con dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de las LDL) o si dichos tratamientos no son apropiados. Prevención de Eventos Cardiovasculares: Prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.
Propiedades:Farmacocinética: Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se alcanzan tras 5 horas aproximadamente de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 20%. Distribución: la rosuvastatina es extensamente absorbida por el hígado, principal lugar de síntesis del colesterol y de aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. La rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90%, principalmente a la albúmina. Metabolismo: Sólo se metaboliza aproximadamente un 10% de rosuvastatina. Hay estudios in vitro de metabolismo realizados en hepatocitos humanos que indican que la rosuvastatina no es un buen sustrato del metabolismo mediado por el citocromo P450. La principal isoenzima implicada es la CYP2C9, y en menor medida la 2C19, 3A4 y la 2D6. Los principales metabolitos identificados son el N-desmetilado (aproximadamente un 50% menos activo que la rosuvastatina) y el lactónico (clínicamente inactivo). Excreción: aproximadamente un 90% de rosuvastatina se excreta inalterada en las heces (incluyendo el principio activo absorbido y no absorbido) y el resto se excreta en orina. Aproximadamente el 5% se excreta inalterado en la orina. La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente 19 horas y ésta no aumenta al incrementar la dosis. Al igual que pasa con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el transportador de membrana OATP-C está implicado en la absorción hepática de la rosuvastatina. Este transportador es importante en la eliminación hepática del fármaco. Linealidad: la exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta de forma proporcional a la dosis. No hay cambios en los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis diarias repetidas. Poblaciones especiales: Edad y sexo: la edad y el sexo no afectan de forma clínicamente significativa a la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. Los datos de farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica fueron similares a los de los voluntarios adultos. Raza: en los pacientes de origen asiático (japoneses, chinos, vietnamitas y coreanos) el AUC y la Cmax aumenta aproximadamente el doble en comparación con los pacientes de origen caucásico. Los pacientes indo-asiáticos presentan un aumento de 1.3 veces en el AUC medio y la Cmax. Insuficiencia renal: En 1 estudio llevado a cabo en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal, se observó que la enfermedad renal leve a moderada no afectó a las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina ni de su metabolito N-desmetilado. Los pacientes con insuficiencia renal grave, presentaron un incremento de las concentraciones plasmáticas 3 veces mayor y un incremento de la concentración del metabolito N- desmetilado 9 veces mayor que el de los voluntarios sanos. En pacientes sometidos a hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en el estado de equilibrio fueron aproximadamente un 50% más altas que en los voluntarios sanos. Insuficiencia hepática: tras 1 estudio llevado a cabo con pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática no existió evidencia de un aumento de la exposición a la rosuvastatina en pacientes con puntuación Child-Pugh de 7 o menos. Sin embargo, dos pacientes con puntuaciones de Child-Pugh de 8 y 9 presentaron un aumento de la exposición sistémica de casi dos veces la de los pacientes con valores más bajos de Child-Pugh. No hay experiencia con pacientes con puntuaciones Child-Pugh superiores a 93. Polimorfismos genéticos: en pacientes con polimorfismos genéticos SLCO1B1 (OATP1B1) o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. Los polimorfismos individuales de SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con un mayor valor de AUC a la rosuvastatina en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Se recomienda una dosis diaria menor de Rosuvitae® en pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos. Población pediátrica: los parámetros farmacocinéticos en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica de edades comprendidas entre los 10 y 17 años no han sido descritos en su totalidad. Un estudio farmacocinético pequeño con rosuvastatina administrada en 18 pacientes pediátricos, demostró que la exposición en pacientes pediátricos parece ser comparable a la exposición en pacientes adultos. Los resultados indican que no cabe esperar una gran desviación de la proporcionalidad de dosis.
Posología: Antes de iniciar el tratamiento, el paciente siempre deberá someterse a una dieta para reducir los niveles de colesterol, que continuará durante el tratamiento. Tratamiento de la hipercolesterolemia: La dosis inicial es de 5 ó 10 mg vía oral 1 vez al día. Si fuera necesario, tras 4 semanas, puede aumentarse la dosis hasta el siguiente nivel. Solamente se considerará un ajuste final a la dosis máxima de 40 mg en pacientes con hipercolesterolemia familiar severa con alto riesgo cardiovascular que no alcancen sus objetivos de tratamiento con 20 mg y en los que se llevará a cabo un seguimiento rutinario. Se recomienda iniciar la dosis de 40 mg bajo la supervisión de un especialista. Prevención de eventos cardiovasculares: En el estudio sobre reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, la dosis utilizada fue de 20 mg al día. Población pediátrica:Niños y adolescentes de entre 10 y 17 años de edad y adolescentes del sexo femenino al menos 1 año después de la menarquia: la dosis habitual de inicio es de 5 mg. El rango de dosis recomendado es de 5-20 mg/día por vía oral. Las dosis deben individualizarse y ajustarse de acuerdo con la respuesta y tolerabilidad de los pacientes pediátricos. La dieta antes del tratamiento y durante será necesaria en estos pacientes. La seguridad y eficacia de dosis superiores a 20 mg en esta población no ha sido estudiada. Niños <10 años: la experiencia es limitada a un número pequeño con hipercolesterolemia familiar homocigótica. No se recomienda la administración de rosuvastatina. Uso en ancianos: Pacientes >70 años, dosis de inicio 5 mg. Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con IR de leve a moderada. En pacientes con IR moderada la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con IR moderada. En pacientes con IR grave, Rosuvitae® está contraindicada a cualquier dosis. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con una puntuación de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh debe considerarse la realización de una evaluación de la función renal. No hay experiencia en sujetos con valores de Child-Pugh superiores a 9. Rosuvitae® está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa. Raza: En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada. Polimorfismos genéticos: En los pacientes que presentan algún tipo especifico de polimorfismo genético que puede aumentar la exposición a Rosuvitae®, se recomienda una dosis menor. Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía: La dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes. Tratamiento concomitante: El riesgo de miopatía (incluida rabdomiólisis) es mayor cuando Rosuvitae® se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con las proteínas transportadoras. Siempre que sea posible, debe considerarse una medicación alternativa y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con Rosuvitae®.
Efectos Colaterales: Las reacciones adversas que se han observado con Rosuvitae® son generalmente leves y transitorias. Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adveras al medicamento tiende a ser dosis-dependiente. A continuación se muestran las reacciones adversas observadas con Rosuvitae® basándose en los datos de los estudios clínicos y en la amplia experiencia tras su comercialización: Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Raras: trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Raras: reacciones de hipersensibilidad. Trastornos endocrinos: Frecuentes: Diabetes Mellitus. Trastornos psiquiátricos: Frecuencia no conocida: Depresión. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Cefalea, mareos. Muy raras: Polineuropatía, pérdida de memoria. Frecuencia no conocida: Neuropatía periférica, alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuencia no conocida: Tos, disnea. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: estreñimiento, náuseas, dolor abdominal. Raras: pancreatitis. Frecuencia no conocida: diarrea. Trastornos hepatobiliares: Raras: aumento de las transaminasas. Muy raras: Ictericia, hepatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: Prurito, exantema, urticaria. Frecuencia no conocida: Síndrome de Stevens-Johnson. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Mialgia. Raras: Miopatía (incluida miosistis), rabdomiólisis. Muy raras: Artralgia. Frecuencia no conocida: Alteraciones en los tendones, a veces agravadas por rotura, miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario. Trastornos renales y urinarios: Muy raras: Hematuria. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Muy raras: Ginecomastia. Trastornos generales y alteraciones en lugar de administración: Frecuentes: Astenia. Frecuencia no conocida: Edema. La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥5.6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión).
Contraindicaciones:Rosuvitae® está contraindicado: En pacientes con hipersensibilidad a la rosuvastatina o a alguno de los excipientes siguientes: citrato de calcio, celulosa microcristalina 102, hidroxipropilcelulosa, manitol, lactosa anhidra, crospovidona, estearato de magnesio y opadry II rosa [compuesto por: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E171), macrogol (E1521), tartrazina (E102), allura red AC (E129), índigo carmín (E132)]. En pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere 3 veces el límite superior normal (LSN). En pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min). En pacientes con miopatía. En pacientes con tratamiento concomitante con ciclosporina. Durante el embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a la miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen: insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min). Hipotiroidismo. Historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias. Historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato. Alcoholismo. Situaciones en las que puedan darse aumentos de los niveles plasmáticos - pacientes de origen asiático. Uso concomitante de fibratos.
Precauciones:Se recomienda precaución en la siguientes situaciones: Efectos renales: se ha observado proteinuria principalmente de origen tubular en pacientes tratados con dosis altas de Rosuvitae®, en particular 40 mg, en los que mayoritariamente fue transitoria o intermitente. No se ha demostrado que la proteinuria sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva. Debe considerarse realizar una evaluación de la función renal durante el seguimiento rutinario de pacientes que estén siendo tratados con dosis de 40 mg. Efectos musculoesqueléticos: en algunos pacientes tratados con Rosuvitae® se han registrado efectos sobre el músculo esquelético como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis con todas las dosis, especialmente con aquellas superiores a 20 mg. No puede descartarse interacción farmacodinámica con ezetimiba y se debe tener cuidado con el uso concomitante. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis asociada a Rosuvitae® durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. Efectos hepáticos: Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Rosuvitae® debe usarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o tengan un historial de enfermedad hepática. Se recomienda la realización de pruebas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y 3 meses después de haber iniciado el tratamiento con Rosuvitae®. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el limite superior normal, se deberá interrumpir el tratamiento o reducirse la dosis. La frecuencia de notificaciones de acontecimientos hepáticos graves (principalmente aumento de las transaminasas séricas) durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que sufran de hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, la enfermedad subyacente debe ser tratada antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina. Raza: los estudios de farmacocinética señalan un aumento de la exposición en pacientes de origen asiático en comparación con los de origen caucásico. Inhibidores de la proteasa: Se ha observado mayor exposición sistémica a rosuvastatina en pacientes tratados simultáneamente con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio en la reducción de lípidos con el uso de Rosuvitae® en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de Rosuvitae® en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a menos que se ajuste la dosis de Rosuvitae®. Intolerancia a la lactosa: los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Enfermedad pulmonar intersticial: Hay algunos casos excepcionales registrados de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo. Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de que un paciente desarrolla enfermedad pulmonar intersticial, deberá suspender el tratamiento con estatinas. Diabetes Mellitus: algunas evidencias sugieren que las estatinas elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en un futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual un cuidado convencional de la diabetes es apropiado. Este riesgo, sin embargo, está compensado, con la reducción del riesgo cardiovascular con las estatinas y por tanto no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5.6 a 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser controlados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales. Población pediátrica: el estudio del crecimiento lineal (altura), peso, IMC y las características secundarias de la madurez sexual, según los estudios de Tanner en población pediátrica de 10 a 17 años de edad tratados con rosuvastatina está limitado a un período de 1 año. En 1 estudio que duró 52 semanas, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni madurez sexual. La experiencia en ensayos clínicos en niños y adolescentes es limitada y se desconocen los efectos de rosuvastatina a largo plazo (>1 año) sobre la pubertad. En 1 ensayo clínico aleatorizado, de niños y adolescentes, durante 52 semanas, se observó un incremento de CK >10x LSN y un aumento de los síntomas musculares tras el ejercicio físico, más frecuentemente en comparación con los datos observados en los ensayos clínicos realizados en adultos. Embarazo: Rosuvitae® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. El riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa la ventajas del tratamiento en el embarazo ya que el colesterol y otros productos de su biosíntesis son esenciales para el correcto desarrollo del feto. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con Rosuvitae®, deberá interrumpirse este tratamiento inmediatamente. La rosuvastatina se excreta en la leche de las ratas. Aunque no existen datos respecto a la excreción en la leche humana.
Interacciones Medicamentosas:Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente con Rosuvitae®: Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de Rosuvitae® con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Ciclosporina: Los valores de AUC de rosuvastatina durante el tratamiento concomitante con Rosuvitae® y ciclosporina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos. Esta administración concomitante no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. Inhibidores de la proteasa: Pese a que se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina. En 1 estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de 2 inhibidores de la proteasa en individuos sanos se asoció con un aumento aproximadamente de 3 y 7 veces respectivamente en el AUC y la Cmax. Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: la administración concomitante de gemfibrozilo y Rosuvitae® duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina. De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica, no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, aunque sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1g/día) de niacina, aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos. Estos pacientes deberán iniciar también el tratamiento con una dosis de 5 mg. Ezetimiba: el uso concomitante de Rosuvitae® 10 mg de ezetimiba provocó un aumento de 1.2 veces en el AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos. Sin embargo, no puede descartarse una interacción farmacodinámica en términos de reacciones adversas entre ambos. Antiácidos: la administración concomitante de Rosuvitae® con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, la concentración plasmática de rosuvastatina se reduce un 50% aproximadamente. El efecto se ve mitigado si se administra el antiácido 2 horas después de la administración de la estatina. No se ha determinado la importancia clínica de esta interacción. Eritromicina: el uso concomitante de Rosuvitae® y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede deberse a un aumento de la motilidad intestinal causada por la eritromicina. Enzimas del citocromo P450: estudios tanto in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450. No se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citrocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente relevantes entre la rosuvastatina y fluconazol (inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina: Cuando al paciente se le administre Rosuvitae® conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse de la dosis de Rosuvitae®. Se empezará con 1 dosis de 5 mg de Rosuvitae® una vez al día si se espera que el AUC sea el doble o más. La dosis máxima diaria de Rosuvitae® se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg tomada sin medicamentos que interaccionen.
Efectos de rosuvastatina sobre los medicamentos administrados conjuntamente: Antagonistas de la vitamina K: el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con Rosuvitae® en pacientes tratados concomitantemente con antagonistas de la vitamina K (p. ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del índice normalizado internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de Rosuvitae® pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, se recomienda llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de Rosuvitae® y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de Rosuvitae® y THS, por lo que no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. Otros medicamentos: no se esperan interacciones importantes con la digoxina según los resultados de varios estudios específicos de interacción. Población pediátrica: sólo se han realizado estudios de interacción en adultos. No se conoce la magnitud de la interacción en niños.
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